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邹炜

编辑:admin 时间:2018年11月06日 访问次数:845

教育经历

2008/09 – 2011/07   北京生命科学研究所&中国农业大学 联合培养博士

2006/09 – 2008/07   中国农业大学 硕士

2002/09 – 2006/07   中国农业大学 本科

 

工作经历

2017/08 –至今   浙江大学转化医学研究院/医学院附属第四医院  研究员 博士生导师

2014/02 – 2017/08    美国斯坦福大学生物系 博士后

2013/02 – 2014/01    美国杜克大学生物系 博士后

2011/08 – 2012/08    北京生命科学研究所 研究助理

 

研究兴趣

1)神经元树突发育的分子机理;

2)神经退行的分子机制;

3)抑制神经退行的小分子化合物筛选及其功能研究

 

        神经元是动物神经系统的基本结构和功能单元。在人的大脑中,据估算神经元的数量多达十亿甚至百亿。一百多年之前,现代神经生物学之父Santiago Ramon y Cajal 利用高尔基染色法发现了多种多样的神经元形态,并根据其树突的形态将神经元进行了分类。然而,发育过程中神经元的树突如何形成细胞类型特异性的形态?哪些基因和通路在调控这一过程?细胞类型特异性的树突形态是否对神经元的功能重要?成年后,神经元的树突结构如何被正确维持?为何在阿尔兹海默症等神经退行性疾病的患者中,神经元树突发生萎缩?哪些基因和通路在病理状态下介导树突萎缩?如何开发小分子药物等减缓树突萎缩或促进其重新形成有功能的树突分支?这些都是本研究组非常感兴趣的重要科学问题。

        我们选择一种简单的模式动物秀丽线虫来研究神经元树突发育与维持的分子机制。与哺乳动物的神经系统相比,秀丽线虫具有非常简单的神经系统,仅由302个神经元组成。每个神经元的形态、功能及其连接谱(神经与神经之间形成的连接,包括化学突触和电突触)均有较多的前人工作积累。因此,可实现在单细胞水平上研究树突发育。线虫大多数神经元具有无分支或少分支的树突结构。然而,PVD、FLP和休眠期的IL2神经元具有高度分支的树突结构,它们是研究树突形成复杂分支机制的极佳对象。室温条件下,线虫三天即繁殖一代,其雌雄同体个体可自体受精,便于得到和维持纯合的突变体。雄虫可通过与雌雄同体个体交配,而完成所需的遗传学操作(例如构建双突变体或引入荧光蛋白报告基因)。线虫培养在塑料平皿中,以大肠杆菌喂食。品系可保存在负八十度超低温冰箱和液氮中长达数年甚至数十年。线虫是第一个完成全基因组测序的动物。基因组约为100Mb。通过化学诱变剂随机诱导基因突变,可非常便利地获得感兴趣缺陷表型的突变体。通过全基因组测序,可快速获得对应的突变基因。线虫通体透明,可以利用转盘共聚焦显微镜进行长达数小时乃至数天的活体成像,从而在单细胞乃至亚细胞水平上实时动态地跟踪线虫体内的许多生命过程。线虫基因组大约有20000个编码基因,其中约40%在人类基因组中具有同源基因。前人的研究表明,许多重要的生命过程,包括神经发育、细胞凋亡和膜泡运输等,其调控基因大多数在进化上从线虫到人都非常保守。因此,以秀丽线虫为模式研究神经元树突发育与维持的机制,将会帮助我们更好地理解哺乳动物内相应的生命过程。

        我们正在利用秀丽线虫强大的遗传学工具(正向遗传学和反向遗传学筛选、CRISPR/Cas9基因组编辑等),并结合活体成像、生化分析等手段,解析神经元树突发育与维持的分子机制。希望对以上研究方向感兴趣的同学加入本研究组,共同探索神经发育的奥秘。

 

代表性研究论文

1. Zou W*#, Dong X*, Broederdorf TR, Shen A, Kramer DA, Shi R, Liang X, Miller DM, Xiang YK, Yasuda R, Chen B#, Shen K#. A Dendritic Guidance Receptor Complex Brings Together Distinct Actin Regulators to Drive Efficient F-Actin Assembly and Branching. Developmental Cell. 2018. *Co-first authors. #Co-corresponding authors

 

2. Zou W, Shen A, Dong X, Tugizova M, Xiang YK, Shen K. A multi-protein receptor-ligand complex underlies combinatorial dendrite guidance choices in C. elegansElife. 2016. doi: 10.7554/eLife.18345.

 

3. Zou W, Yadav S, DeVault L, Jan YN, Sherwood DR. RAB-10-dependent membrane transport is required for dendrite arborization. PLoS Genet. 2015 Sep 22;11(9):e1005484.

 

4. Li Y*, Chen B*, Zou W*, Wang X, Wu Y, Zhao D, Sun Y, Liu Y, Chen L, Miao L, Yang C, Wang X. The lysosomal membrane protein SCAV-3 maintains lysosome integrity and adult longevity. J Cell Biol, 2016 Oct 24;215(2):167-185. *Co-first authors

 

5. Zou W#, Wang X, Vale RD, Ou G. Autophagy genes promote apoptotic cell corpse clearance. Autophagy. 2012 Aug;8(8):1267-8. #Corresponding author

 

6. Li W*, Zou W*, Yang Y*, Chai Y*, Chen B, Cheng S, Tian D, Wang X, Vale RD, Ou G. Autophagy genes function sequentially to promote apoptotic cell corpse degradation in C. elegans engulfing cell. J Cell Biol. 2012 Apr 2;197(1):27-35. *Co-first authors

 

7. Zou W*, Lu Q*, Zhao D, Li W, Mapes J, Xie Y, Wang X. Caenorhabditis elegans Myotubularin MTM-1 Negatively Regulates the Engulfment of Apoptotic Cells. PLoS Genet. 2009 Oct;5(10):e1000679. *Co-first authors

 

代表性研究成果

神经元是高度极化的细胞类型。神经元一般可分为胞体、轴突和树突三个形态和功能上具有很大差异的结构。其中,树突一般形成细胞类型特异的多分支形态,这种形态对于神经环路的建立至关重要。然而,由于树突形态上的复杂性,相比于轴突发育的分子机制,人们对于树突发育,尤其是树突如何形成细胞形态特异的分支形态知之甚少。前人的大量研究表明,轴突发育是由配体-受体相互作用(例如Netrin-DCCSlit-Robo等)而实现精确导向(guidance)和形态建成(morphogenesis)。然而,树突发育是否也是由配体-受体相互作用调控还尚不清楚。已有研究表明,树突发育的异常与自闭症和蕾特氏症(Rett Syndrome)等神经疾病密切相关。此外,神经退行性疾病如阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease)的患者往往伴随树突萎缩等表型。因此,研究树突生长、分支形成和精确导向对于理解这些神经疾病的致病机制,以及开发治疗手段具有重要的理论指导意义。

  

  1)发现了一个新型的组合型配体精确调控树突形态建成的机制。线虫的PVD神经元树突在发育过程中形成有规律的高度分支结构。其三级树突特异地沿着线虫外侧的体壁肌肉细胞的边沿生长,而四级树突垂直于三级树突生长于皮肤和体壁肌肉细胞之间,表明皮肤和体壁肌肉细胞很有可能提供短距离作用的配体精确地调控树突形态建成。通过正向遗传学诱变筛选并结合遗传分析、活体成像和生化分析等手段,我们发现LECT-2(人leukocyte cell-derived chemotaxin-2的同源蛋白)调控这一过程。LECT-2主要由体壁肌肉细胞分泌。LECT-2与皮肤细胞上的两个细胞粘附蛋白SAX-7/L1CAMMNR-1/Menorin相互作用,形成一个三组分的配体复合物。而定位于树突细胞膜上的DMA-1蛋白可作为受体与该配体复合物结合,从而实现精确的树突导向和形态建成。三个配体组分缺一不可,这种新型的组合型调控机制是非常新颖的(Zou et. al., Elife, 2016)。

  

  2)阐明了HPO-30(类Claudin蛋白)参与信号转导,通过正向调节肌动蛋白组装而促进树突分支形成的机理。哺乳动物Claudin是形成紧密连接(tight junction)的重要组分。然而,这类蛋白是否有其他功能(例如介导信号转导等)还尚不清楚。我们的研究工作表明,hpo-30 缺失的突变体中,PVD神经元无法形成三级和四级的树突分支。HPO-30DMA-1在体外和体内均可相互作用从而组成一个受体复合物。我们证明了HPO-30DMA-1SAX-7MNR-1LECT-2形成一个五组分的配体-受体复合物。HPO-30的胞内区与WAVE调节复合物相互作用,而DMA-1的胞内区与TIAM-1蛋白相互作用。这两个相互作用在促进肌动蛋白组装上具有协同增强效应(synergistic effect),从而高效地促进树突分支形成。这项工作首次发现了一个类Claudin蛋白作为受体复合物组分,通过介导信号转导而调控神经发育。此外,这项工作阐明了配体-受体相互作用如何影响细胞内的细胞骨架形变而精确调控树突的分支形成,进一步帮助我们加深了对树突发育机制的理解(Zou et. al., Dev Cell, 2018)。 

  

  3)发现小G蛋白RAB-10exocyst复合物等通过调控分泌途径的膜泡运输而促进树突的生长和分支的机制。已有研究表明,树突生长与轴突生长不同,前者更依赖于分泌途径。树突的快速生长和分支需要大量的新合成蛋白和脂质等物质被高效地运输到树突生长锥。然而,这一过程如何被介导还尚不清楚。我们检测了约三十多个膜泡运输调控基因的功能失活突变体,发现编码RAB-10exocyst复合物组分等基因的突变体具有显著的PVD神经元树突生长和分支缺陷。RAB-10主要定位于高尔基体和早期内涵体。RAB-10exocyst复合物共同作用,将DMA-1HPO-30等蛋白通过分泌途径运输到树突生长锥。我们还与加州大学旧金山分校的Yuh-Nung Jan教授合作,发现rab10exocyst复合物对于果蝇和大鼠的树突发育也非常重要(Zou et. al., Plos Genet, 2015)。

 

实验室成员

研究组组长

邹炜 

 

研究助理

葛大鹏 

 

博士研究生

赵 婷    2017级 

王 杰    2018级 

刘晓凡  2019

 

硕士研究生

赵维霞  2017级 

王筱洁  2018级 

孙萍萍  2019

 

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