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陆林宇

编辑:admin 时间:2015年03月13日 访问次数:5071

 

陆林宇

教授、博士生导师

邮箱:lulinyu@zju.edu.cn

实验室网站:mypage.zju.edu.cn/lulinyu

地址:浙江大学华家池校区中心大楼北楼519室(实验室)、536室(办公室)

实验室招收博士后(长期有效),进站时间灵活,欢迎联系!

教育与研究背景

 1998.9-1999.6    南京大学生物化学系,后转学至香港大学

1999.9-2002.6    香港大学生物化学系,学士

2003.1-2007.4    香港大学生物化学系,博士

2007.5-2012.4    密歇根大学医学院,Research Fellow

2012.5-2014.8    密歇根大学医学院,Research Investigator

2014.9- 至今      浙江大学转化医学研究院/附属妇产科医院,教授,博士生导师

2014.11        入选2014年浙江省千人计划

研究方向

DNA损伤修复与表观遗传调节在精子发生中的作用
DNA损伤修复与癌症发生

具体研究内容 

1. DNA损伤修复与表观遗传调节在精子发生中的作用 

精子发生是一个复杂的过程(图一):精原干细胞首先分化成精母细胞。通过减数分裂中的两次分裂,一个二倍体的精母细胞分裂成四个单倍体的圆形精子。圆形精细胞通过伸长成为长形精子,并进一步压缩DNA成为成熟的精子。DNA损伤修复与表观遗传调节参与精子发生的各个过程,但是其分子机理还不清楚。
 

 

主要课题:

1)精原干细胞中的基因组稳定性维持与表观遗传调节

精原干细胞是精子的初始来源,它既可以自我增殖维持干性,又可以分化最终形成精子。同时,精原干细胞通过表观遗传修饰建立来自父亲的基因组印记。一些表观遗传因子的雄性基因敲除小鼠不育,睾丸内精原干细胞凋亡,说明基因组印记的对精原干细胞的存活至关重要。一些DNA损伤修复关键蛋白的基因敲除小鼠内精原干细胞有早衰的表型,说明基因组稳定性对精原干细胞的存活非常重要。我们将深入研究精原干细胞中的基因组稳定性维持与表观遗传调节的分子机理。

2)男性减数分裂中的DNA双链断裂修复及性染色体沉默

在减数分裂前期,同源染色体需要重组以交换遗传信息。在这一过程的开始,减数分裂特异蛋白SPO11在各染色体上造成大规模的DNA双链断裂。之后,DNA损伤修复蛋白利用同源染色体为模板进行同源重组修复以形成交叉。减数分裂在男性中面临特别的挑战。由于男性的性染色体(XY)缺乏同源性,因此性染色体上的DNA双链断裂修复滞后。性染色体形成XY小体,里面聚集DNA损伤应答蛋白,性染色体上的转录被抑制,造成性染色体沉默。我们之前的研究发现,男性减数分裂前期的DNA双链断裂修复有着与体细胞内不同的调节,我们将深入研究其中的分子机理。

3)精子发育后期的DNA损伤修复及组蛋白修饰与染色体重塑

在成熟的精子内,包裹在DNA上的组蛋白被鱼精蛋白替换。这一过程使精子内的DNA高度压缩,最大程度上保证DNA免受外界伤害。组蛋白被鱼精蛋白替换发生在精子发育后期,是目前已知的最剧烈的染色体重塑过程。在这一过程之前,长形精子内会发生大规模的DNA单链断裂,同时组蛋白上出现显著的翻译后修饰(如泛素化和乙酰化等)。我们将深入研究DNA损伤修复及组蛋白修饰在精子发育后期染色体重塑中的作用。

2. DNA损伤修复与癌症发生

DNA损伤修复蛋白对于保护基因组免受永久性的伤害起着重要作用。一旦DNA受到损伤而不能被及时修复,将造成基因组不稳定并聚积基因突变,导致肿瘤发生。最具代表性的例子就是BRCA基因(包括BRCA1BRCA2),它们编码重要的DNA损伤修复蛋白,并在家族性乳腺癌与卵巢癌里有很高的突变率。BRCA1是一个被广泛研究的蛋白,其主要参与DNA双链断裂的同源重组修复。BRCA1被征募到DNA双链断裂位点的通路已被初步阐释(图二),但其在同源重组修复及其他修复途径中的功能还不完全清楚。基于前期工作,我们将深入研究BRCA1DNA损伤修复中的功能,以及其在肿瘤(特别是乳腺癌与卵巢癌)发生中的作用。此外,我们也关注DNA损伤修复中其他关键蛋白的功能。

 

关键技术及动物模型

 我们利用转基因小鼠和基因敲除/敲进小鼠模型,运用分子生物学,细胞生物学,生物化学,蛋白质组学及高通量测序等技术进行以上课题的研究。

代表性文章

Han D, Liang J, Lu Y, Xu L, Miao S, Lu LY, Song W, Wang L. (2016) Ubiquitylation of Rad51d Mediated by E3 Ligase Rnf138 Promotes the Homologous Recombination Repair Pathway. PLoS One, 11:e0155476.

Liu Y, Zhang B, Kuang H, Korakavi G, Lu LY*, Yu X*. (2016Zinc Finger Protein 618 Regulates the Function of UHRF2 (Ubiquitin-like with PHD and Ring Finger Domains 2) as a Specific 5-Hydroxymethylcytosine Reader. Journal of Biological Chemistry, 291:13679-88. (*corresponding author)

Lu LY*, Yu X*. (2015) CHFR is important for the survival of male premeiotic germ cells. Cell Cycle, 14:3454-60. (*corresponding author)

Lu LY*, Yu X*. (2015) Double-strand break repair on sex chromosomes: challenges during male meiotic prophase. Cell Cycle, 14:516-525. (*corresponding author)

Lu LY*, Kuang H, Korakavi, Yu X*. (2015) Topoisomerase II regulates the maintenance of DNA methylation. Journal of Biological Chemistry, 290: 851-860. (*corresponding author)

Lu LY, Xiong Y, Kuang H, Korakavi, Yu X. (2013) Regulation of the DNA damage response on male meiotic sex chromosomes. Nature Communications, 4:2105.

Lu LY, Wu J, Ye L, Gavrilina GB, Saunders TL, Yu X. (2010) RNF8-dependent histone modifications regulate nucleosome removal during spermatogenesis. Developmental Cell, 18:371-384.

Lu LY, Yu X. (2009) The balance of Polo-like kinase 1 in tumorigenesis. Cell Division, 4:4.

Lu LY, Wood JL, Ye L, Minter-Dykhouse K, Saunders TL, Yu X, Chen J. (2008) Aurora A is essential for early embryonic development and tumor suppression. Journal of Biological Chemistry, 283:31785-31790.

Lu LY, Wood JL, Minter-Dykhouse K, Ye L, Saunders TL, Yu X, Chen J. (2008) Polo-like Kinase 1 is Essential for Early Embryonic Development and Tumor Suppression. Molecular and Cellular Biology, 28:6870-6876.

基金资助

2015-2018  国家自然科学基金面上项目  BRCA1在男性精母细胞减数分裂中的作用  主持

2015-2018  浙江省自然科学基金杰出青年项目  蛋白质泛素化在男性精母细胞减数分裂中的调控  主持 

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