研究团队从ARVC患者中首次鉴定出新型TMEM43杂合突变（c.1156C>T, p.P386S）。团队通过体细胞重编程技术构建了患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）系，并应用CRISPR/Cas9基因组编辑技术分别构建了等基因矫正和突变敲入的iPSC模型。在ARVC患者特异性iPSC诱导分化的心肌细胞（iPSC-CMs）中，TMEM43-P386S突变可诱发延迟后除极（DAD）和阵发性细胞扑动（PCF）等心律失常表型，且上述表型可在β肾上腺素能刺激条件下显著加剧。

机制研究表明，TMEM43与核纤层蛋白B2（lamin B2）直接相互作用，TMEM43-P386S突变导致lamin B2定位异常，并引发核膜结构紊乱。这一结构的改变进一步造成2型兰尼碱受体（RYR2）等关键基因启动子区染色质开放性降低，抑制其基因的正常表达，导致RYR2的蛋白表达水平显著下降。

应用Tau-STED超高分辨率成像技术，研究团队进一步观察到RYR2钙离子释放通道在心肌细胞中的“簇（cluster）”结构尺寸显著减小。在心肌细胞中RYR2通道并非独立工作，而是以多个通道聚集成簇（clustering）的形式存在。这种物理耦合可实现多个通道的协同开放（coupled gating），是实现钙释放同步性与稳定性的重要基础。本研究观察到TMEM43突变导致RYR2簇中有效工作的RYR2通道数量变少，加剧舒张期肌浆网钙离子泄漏（sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ leak），从而诱发DAD等心律失常表型。值得关注的是，研究中发现抗心律失常药物——RYR2通道稳定剂氟卡尼（flecainide）能够有效逆转上述病理表型，为该疾病的靶向治疗提供了实验依据。

研究团队进一步构建了TMEM43-P386S突变敲入小鼠模型，在体实验证实该突变可导致交感神经刺激下心律失常易感性显著增加，包括室性早搏（PVC）以及室性心动过速（VT）。氟卡尼预处理可有效抑制突变小鼠的心律失常发生，并降低突变小鼠心室肌细胞的肌浆网自发性钙释放频率以及钙火花频率。

本研究多项创新成果具有重要的科学意义与临床转化价值：1、首次建立了TMEM43-P386S突变相关ARVC的iPSC与基因编辑动物模型，为疾病机制研究和药物筛选提供了关键实验工具。2、揭示了TMEM43-P386S突变引起RYR2簇尺寸减小，空间分布紊乱，进而导致舒张期肌浆网钙离子泄漏以及心律失常发生的新机制。3、证实了抗心律失常药物氟卡尼可以通过稳定RYR2通道的活性发挥抗心律失常作用，为靶向干预提供了实验依据。

该研究不仅为理解TMEM43突变相关ARVC的发病机制提供了全新视角，也为临床治疗策略的开发奠定了坚实的理论基础与实验支持。

本文的共同第一作者为浙江大学转化医学研究院沈嘉希博士（现为宁波大学附属第一医院/全省动脉粥硬化疾病精准防治重点实验室助理研究员）、浙江大学梁平教授团队科研助理王晓晨、浙江大学梁平教授团队范航平博士、以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科孙雅逊主任医师。共同通讯作者为浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院梁平教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科蒋晨阳教授、以及江西省人民医院/江西省心血管病研究所王炜教授。此外，浙江大学动物科学学院庄乐南教授、浙江大学生命科学研究院杨兵教授、复旦大学脑科学研究院唐逸泉教授、浙江大学基础医学院杨帆教授、浙江树人学院树兰国际医学院宫庭钰博士、上海市第一人民医院心内科李旭光副主任医师、浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤科陈贤祯副主任医师、以及杭州市妇产科医院产前诊断中心王昊副主任医师（现为浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心副主任医师）亦对本文提供了指导。