BRAIN BEHAV IMMUN丨史鹏团队发文揭示小胶质细胞“非经典”功能之维持血脑屏障稳态
1885年Paul Ehrlich首次通过研究侵袭脑的一种寄生虫“睡病虫”（trypanosome）发现并提出了血脑屏障（Blood brain barrier， BBB）这一概念。之后 Edwin Goldmann于1913年通过台盼蓝颜料（Trypan blue dye）证明了BBB的存在（图1）[1]。BBB是脑血管床特有的结构，其将血液循环与脑实质分隔，从而保证中枢内环境的相对稳定。BBB的存在对中枢神经系统，尤其是神经元，正常行使功能至关重要。BBB的损伤与神经退行性疾病，如多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病等密切相关。BBB的完整性还直接影响到脑卒中的易患性、预后以及干预治疗后的并发症的发生等。尽管BBB如此重要，我们对于正常状态下BBB的稳态维持及损伤后的修复机制尚缺乏全面的了解，因此，揭示BBB稳态维持的具体细胞分子机制对于神经退行性疾病的治疗、肿瘤中枢转移的干预、中枢的药物递送，以及脑卒中的治疗及康复都有极为重要的研究价值。
图1 BBB的发现及结构[1]
过去100多年来的研究进一步揭示除脑血管内皮的特殊性（高表达紧密连接蛋白如ZO-1、Occludin、Claudin 5，以及低表达脂质转运蛋白如MFSD2A）外，与内皮细胞基底层紧密接触的周细胞（pericyte）和星形胶质细胞形成的胶质界膜是BBB另两个必不可少的成分。其中，中胚层起源的周细胞在维持BBB完整性中起到了关键作用。例如，周细胞直接参与调控内皮细胞的跨细胞转运和内皮细胞间紧密连接蛋白的表达。近年来的研究发现血小板源性生长因子B（platelet-derived growth factor B，PDGFB）与周细胞上PDGFRβ受体结合，是维持周细胞数目和功能稳定的重要信号。多项研究证实了成年小鼠中阻断PDGFB-PDGFRβ信号能够使得中枢神经系统内周细胞的数目大大减少，导致毛细血管内皮细胞紧密连接蛋白表达降低、内皮细胞的穿胞运输增多、胶质界膜覆盖减少等一系列改变，最终造成BBB的渗漏。但是，中枢神经系统中PDGFB的主要来源一直没有明确。
近期浙江大学转化医学研究院史鹏课题组联合附属浙江医院万曙和基础医学院沈啸团队在Brain, Behavior, and Immunity杂志上发表题为An integral blood-brain barrier in adulthood relies on microglia-derived PDGFB研究论文，深入揭示了周细胞依赖的PDGFB的细胞来源在中枢神经系统随着发育过程而变化，由新生期的血管内皮细胞为主向成年后的小胶质细胞为主转变。通过挖掘已有的中枢神经系统转录组数据并结合荧光原位杂交技术，该研究首先锁定了PDGFB在新生期主要由血管内皮细胞合成，而成年后这一旁分泌因子主要来源于小胶质细胞（图2）。 图2 不同发育阶段脑内PDGFB的表达情况 特异性去除新生期小鼠内皮来源的PDGFB表达造成脑内弥散性出血，而在该发育阶段剥夺小胶质细胞PDGFB的表达对脑血管发育没有明显的影响。相反，成年小鼠小胶质细胞中Pdgfb基因的敲除会导致周细胞数量明显减少、血管密度降低、内皮细胞紧密连接蛋白表达降低、以及脂质转运体上调、BBB泄露等一系列改变。而成年期剥夺血管内皮的PDGFB表达则不会造成BBB完整性的损害。 图3 成年小鼠缺失小胶质细胞来源的PDGFB导致BBB损伤且LPS刺激易造成脑内出⾎甚⾄死亡 小胶质细胞是中枢神经系统的驻留免疫细胞，之前其并不被认为是BBB的组成细胞。该发现揭示了小胶质细胞通过源源不断地旁分泌作用决定了周细胞数目和功能，是成年后BBB稳态维持的重要一环。新生期和成年期BBB需要不同细胞提供PDGFB有其潜在的生理意义。新生期BBB尚未发育完全，新生血管以内皮生长为主，所以此时内皮决定了周细胞以及BBB的生成。而成年后BBB已经发育完善并趋于稳定，此时BBB的主要威胁来源于环境因素；小胶质细胞作为驻留免疫细胞表达有丰富的危险信号分子（DAMPs和PAMPs）受体，而这些DAMPs和PAMPs分子构成对BBB的主要威胁。该项研究发现给予小胶质细胞缺乏PDGFB的成年小鼠亚致死剂量的PAMPs分子脂多糖（LPS）会迅速引起BBB严重损害和脑内弥散性出血，并最终导致小鼠死亡（图3）。而小胶质细胞能够通过上调PDGFB的表达对多种DAMPs和PAMPs分子作出相应，这一发现提示小胶质细胞的这一旁分泌作用是BBB损伤修复的重要促进因素。 图4 总结模式图 本研究首次揭示了BBB维护机制的发育更替现象，提供了小胶质细胞在正常情况下参与BBB完整性的重要证据和机制（图4）。值得一提的是本课题组前期的工作还揭示了成年脑内小胶质细胞细胞通过旁分泌作用直接调控神经元兴奋性 [2]。这一些列工作进一步提示小胶质细胞除了执行广为所知的免疫功能外，还从多方面调控中枢神经系统的生理稳态。 本研究第一作者是浙江大学博士生翁远程，课题还受到了南京医科大学卢应梅教授的支持。 https://doi.org/10.1016/j.bbi.2023.11.023 shared link: https://authors.elsevier.com/a/1i8-i3AAzzhEYU 参考文献 [1]Bentivoglio M., Kristensson K. Tryps and trips: cell trafficking across the 100-year-old blood-brain barrier [J]. Trends Neurosci, 2014, 37(6): 325-33. [2]Bi Q., Wang C., Cheng G., et al. Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassium currents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension [J]. Immunity, 2022, 55(8): 1466-82.e9.
