Cell Death & Differ | 刘鹏渊/陆燕团队发现肺癌治疗新靶点
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，长链非编码RNA（lncRNAs）已牵涉于其肿瘤发生和进展中。然而，lncRNAs在肺癌中扮演的角色仍不清楚。
2026年7月23日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属邵逸夫医院刘鹏渊、浙江大学转化医学研究院/医学院附属妇产科医院陆燕及Enguo Chen和Juze Yang共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为“Long noncoding RNA MNX1-AS1 mediated regulation of one-carbon metabolism by preventing CACYBP degradation to promote lung cancer progression”的研究论文。该研究发现了lncRNA MNX1反义RNA 1（MNX1-AS1）作为一碳代谢重编程的关键调控因子的重要作用。谷氨酰胺耗竭改变了染色质可及性，导致MNX1-AS1下调，而MNX1-AS1表达升高与非小细胞肺癌患者的不良预后相关。
功能研究表明，MNX1-AS1在体外促进细胞增殖和球体形成，在体内促进皮下和原位肿瘤生长。机制上，MNX1-AS1直接结合钙周期蛋白结合蛋白（CACYBP），保护其免于泛素介导的降解；因此，MNX1-AS1/CACYBP复合物通过Wnt/β-连环蛋白通路加速关键一碳代谢相关基因的转录。MNX1-AS1/CACYBP/β-连环蛋白轴上调关键一碳代谢相关基因，这些基因对于生成相关代谢物和维持细胞氧化还原平衡以支持肺癌细胞增殖至关重要。这些发现确立了lncRNA MNX1-AS1作为非小细胞肺癌中一碳代谢重编程的关键驱动因素，并强调新鉴定的MNX1-AS1/CACYBP/β-连环蛋白轴可能作为肺癌干预的潜在预后生物标志物和治疗靶点。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的75–85%。尽管治疗有所进展，但总生存率仍然不容乐观，这强调了对驱动肺癌进展的分子机制有更深入了解以及识别新治疗靶点的必要性。
代谢重编程是癌症的一个标志，使肿瘤细胞能够维持快速增殖、生长、转移、耐药和氧化还原平衡。多种代谢通路参与肺癌发生和癌症进展。例如，单细胞RNA测序和脂质组学分析揭示了早期肺癌中甘油磷脂代谢的显著失调。此外，在具有KRAS和LKB1共突变的肺癌中，己糖胺生物合成途径高度激活，而糖醛酸途径酶UGDH通过稳定SNAI1 mRNA促进肺癌转移。然而，肺癌代谢重编程的潜在机制复杂，需要进一步探索。
图1.MNX1-AS1/CACYBP-β-catenin轴调控单碳代谢的工作模型（摘自Cell Death & Differentiation）
表观遗传改变，特别是涉及长链非编码RNA（lncRNAs）的改变，在包括代谢重编程在内的多种生物过程中发挥关键作用。若干lncRNAs已被牵涉于代谢通路的调控，包括LINC00842，它通过从线粒体氧化分解代谢转向脂肪酸合成来加速胰腺癌进展。类似地，线粒体lncRNA GAS5通过破坏线粒体三羧酸通量充当肿瘤抑制因子，而lncRNAs GLCC1和AGPG分别促进糖酵解以驱动结直肠癌和食管癌进展。此外，lncRNA NBR2结合并增强能量传感器AMPK的活性，从而影响细胞周期、自噬和肿瘤发展。在肺癌中，LINC01123——一种c-Myc激活的lncRNA——通过miR-199a-5p/c-Myc轴促进细胞增殖和有氧糖酵解，而LINC01537通过调控代谢重编程抑制肺癌发展。值得注意的是，MNX1-AS1最近也被报道通过驱动c-Myc介导的细胞周期进程来促进肺癌细胞增殖。尽管有这些见解，但lncRNAs参与肺癌代谢的具体机制仍知之甚少。
一碳代谢对于细胞生长和存活至关重要的多种代谢过程（包括脂质、蛋白质和核苷酸的合成；甲基化反应；以及氧化还原稳态）具有重要意义。一碳代谢的失调已牵涉于多种癌症。例如，eIF3F通过重排一碳代谢促进结直肠癌，而蛋白激酶NME7激活Wnt/β-连环蛋白通路上调MTHFD2（一碳代谢中的关键酶），促进肝细胞癌。在结直肠癌中，Cul4A-DDB1增强丝氨酸途径中PHGDH活性，从而增加丝氨酸和S-腺苷甲硫氨酸的产生。CACYBP是一种参与多种细胞过程的多功能蛋白，但其在肺癌中的作用，特别是在调控一碳代谢中的作用，尚未被探索。阐明这些机制对于识别肺癌的新型治疗靶点至关重要。
在本研究中，作者旨在识别与肺癌代谢重编程密切相关的lncRNAs。作者首次揭示了MNX1-AS1与肺癌中一碳代谢之间的联系。通过结合RNA pull-down、靶向代谢组学、RIP-PCR、ChIP和RNA测序（RNA-seq），作者阐明了MNX1-AS1在NSCLC中通过MNX1-AS1/CACYBP-β-连环蛋白轴调控一碳代谢以维持氧化还原稳态从而维持肿瘤生长的分子机制。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41418-026-01825-3
