近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心王宇浩研究员团队受邀在Cell Host & Microbe杂志上发表了题为“Metatranscriptomics catches gut microbes in the act”的评述文章。该评述重点介绍并解读了加州大学圣地亚哥分校Amir Zarrinpar教授团队同期发表于该杂志的一项突破性研究。该研究首次利用宏转录组技术揭示了高脂饮食及限时进食（Time-restricted feeding，TRF）条件下小鼠盲肠微生物组功能的节律性变化，发现了一种来源于Dubosiella newyorkensis的胆汁酸水解酶在TRF条件下表现出独特的节律性表达，且表达该胆汁酸水解酶的工程化细菌可以显著改善宿主的代谢稳态。评述着重阐述了宏转录组技术在揭示肠道菌群功能动态变化及推动活体微生物疗法转化中的关键作用。

肠道菌群是一个由数万亿细菌组成的活跃生态系统，对维持宿主消化、免疫和代谢稳态至关重要。如同人体一样，这些微生物的活动也遵循昼夜节律，其波动深刻影响着肠道屏障功能、能量代谢及整体健康。然而，高脂饮食等不良生活习惯会破坏这种节律，引发胰岛素抵抗和肥胖等代谢紊乱现象。TRF作为一种新兴的干预策略，通过将每日进食时间限定在特定时段，有助于恢复肠道微生物的昼夜节律，从而改善宿主代谢指标。

传统微生物组研究主要依赖宏基因组学分析微生物群落的组成和功能潜力，但这种方法仅能反映基因的存在与否，无法捕捉基因表达的动态变化。而宏转录组学通过检测微生物RNA，直接揭示特定时间点的基因活跃状态，实现了对微生物活动的实时检测。然而，在研究TRF等时间依赖性干预时，如何挖掘肠道微生物基因的动态变化仍是领域内的重要挑战。

Amir Zarrinpar教授团队题为“Diurnal Characterization of Metatranscriptomics Yields Bacterial Transgenes with Pronounced Metabolic Effects”的研究论文为破解这一难题提供了新思路。该研究首先建立了高脂饮食及TRF干预的小鼠肥胖模型，证实TRF能有效减轻高脂饮食诱导的代谢紊乱。随后按照不同时间点采集小鼠的盲肠内容物，进行宏基因组及宏转录组测序。研究者发现，宏转录组成功检测到TRF介导的微生物功能差异表达（如脂质代谢相关基因表达在暗期显著降低），并观察到TRF恢复了高脂饮食小鼠被破坏的微生物转录节律，而宏基因组不能捕捉到此类动态变化。在此基础上，研究者将目光聚焦到了一类对宿主代谢健康尤为重要的菌源功能酶——胆汁酸水解酶上，发现D. newyorkensis来源的胆汁酸水解酶（DnBSH1）在TRF条件下的表达表具有时间依赖性和节律性，而其他微生物来源的胆汁酸水解酶表达仅受饮食影响，缺乏动态变化。随后，研究人员将DnBSH1及其他候选胆汁酸水解酶基因工程化到天然大肠杆菌底盘中，并定植于小鼠肠道，发现表达DnBSH1的工程化细菌在非肥胖小鼠中可以显著降低体脂、改善葡萄糖耐量和缓解胰岛素抵抗，且效果优于先前报道的Lactobacillus salivarius来源的胆汁酸水解酶。

王宇浩研究员团队的评述文章指出，当前研究多聚焦于肠道菌群的结构组成，而菌群的功能如何随宿主发生动态变化并影响宿主健康，是领域内亟待深入的关键问题。Zarrinpar团队的研究有力的突出了宏转录组技术在揭示菌群功能动态变化中的独特价值，深入了我们对肠道菌群功能的认知。在此基础上，该研究通过证明节律性表达的菌源功能酶（如DnBSH1）能有效改善宿主代谢，为开发下一代基于微生物组的活体微生物疗法（如工程益生菌）建立了新的框架，未来的益生菌有望通过表达与宿主昼夜节律同步的有益酶或代谢物，从而优化治疗效果。此外，该研究提示，利用宏转录组技术挖掘更多类似胆汁酸水解酶的关键菌源功能酶，将有助于开发个性化、基于时间的饮食干预或微生物靶向疗法，有利于推进精准医学的发展。

浙江大学医学院23级博士研究生刘凯霖为文章的第一作者，王宇浩研究员为文章的通讯作者。