Emery–Dreifuss肌营养不良（Emery–Dreifuss muscular dystrophy, EDMD）是一种罕见的遗传性肌肉疾病，由德国学者Emery与Dreifuss于1966年首次报道，发病率约为0.39/10万。该病的主要临床特征为进行性肌无力、关节挛缩及心脏病变的“三联征”。尽管EDMD患者可表现为骨骼肌受累，但心脏表现往往更为严重，常出现心脏传导阻滞、室性心律失常、心力衰竭，甚至心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）。常染色体显性遗传型EDMD多由LMNA基因突变导致核纤层蛋白A/C缺陷，而携带LMNA基因突变的EDMD患者发生SCD的风险显著升高，这可能与该类患者易出现致命性室性心律失常密切相关。然而，LMNA突变导致EDMD心脏病变的分子机制并不清楚。

2026年4月17日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院梁平教授团队联合浙江大学医学院附属第一医院柯青教授团队以及浙江大学动物科学学院庄乐南教授团队在Circulation杂志在线发表题为“WNT5a-mediated aberrant actin filament dynamics drives cardiac pathogenic phenotypes in LMNA-related Emery-Dreifuss muscular dystrophy”的研究论文，揭示了LMNA相关EDMD（LMNA-EDMD）心脏病理表型发生的新机制，并提出了潜在的治疗策略。

研究团队纳入了来自5个不同家系、携带不同LMNA基因突变的EDMD患者。结合患者特异性及经基因组编辑的诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CM）与工程化心肌组织（iPSC-EHT）模型、突变敲入小鼠模型以及临床标本，本研究系统揭示了LMNA-EDMD中心律失常与收缩功能障碍的关键机械生物学机制，并提出了一种全新的致病范式。研究发现，“LMNA→WNT5a/RhoA→肌动蛋白动力学→Cx43转运”这一信号轴构成了疾病的核心病理通路，阐明了从核–细胞骨架缺陷、肌节排列紊乱，到心律失常与收缩功能下降等多层次表型之间的内在联系。通过整合RNA-seq、ATAC-seq及CUT&Tag等多组学数据，本研究首次从表观遗传与转录调控层面证实：LMNA突变直接抑制WNT5A的转录，进而破坏RhoA介导的肌动蛋白动力学调控。机制上，肌动蛋白动力学紊乱可引发双重病理效应。其一，导致肌节结构异常，表现为肌节过度延长及细肌丝缩短，从而直接削弱心肌收缩力。其二，引发核形态异常与细胞连接功能障碍。具体而言，肌动蛋白聚合受损一方面影响核骨架稳定性，导致核形态改变；另一方面干扰Cx43（缝隙连接蛋白43）向细胞间连接部位的转运，使其在连接处的定位减少、表达水平降低，最终诱发心肌电传导障碍及心律失常。

综上所述，本研究揭示了WNT5a介导的肌动蛋白动力学异常驱动LMNA-EDMD心脏表型发生的新机制，提示激活WNT5a/RhoA信号通路或稳定肌动蛋白网络可能成为治疗LMNA-EDMD相关心脏病变的潜在新策略。

浙江大学转化医学研究院范航平博士、浙江大学转化医学研究院科研助理王晓晨、以及中国医学科学院阜外医院深圳医院刘旭杰教授为本文共同第一作者。浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院梁平教授、浙江大学医学院附属第一医院柯青教授、以及浙江大学动物科学学院庄乐南教授为本文共同通讯作者。此外，本研究得到了北京大学医学部郭宇轩教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心金佳敏博士、浙江树人学院树兰国际医学院宫庭钰博士、以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院生殖医学中心王昊副主任医师的支持和帮助。