肿瘤细胞的代谢重编程与免疫逃逸是肿瘤发展过程中的两大核心特征。其中，Warburg效应（即有氧糖酵解）是肿瘤代谢的标志性特征:即使在氧气充足的情况下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解产生大量乳酸。近年来研究表明，乳酸不仅是糖代谢副产物，更可作为信号分子参与肿瘤免疫调控。然而，这两个核心现象的产生机制长期悬而未决：第一，肿瘤细胞如何“迫使”糖酵解产物丙酮酸转化为乳酸，而非进入线粒体三羧酸循环？第二，乳酸作为信号分子能否以及如何直接作用于天然免疫系统？

天然免疫受体STING是细胞质DNA感应通路cGAS-STING的核心分子，在抗病毒免疫和抗肿瘤免疫中发挥关键作用。尽管肿瘤细胞中存在大量胞质DNA，STING激动剂的临床疗效却差强人意，这提示肿瘤细胞可能进化出了抑制STING信号的机制。本研究发现，高糖或乳酸处理可显著抑制cGAMP或DNA诱导的STING、TBK1及IRF3的磷酸化，并抑制IRF3入核和I型干扰素基因表达。机制上，本研究发现乳酸可以直接结合STING的配体结合结构域（CBD），与cGAMP竞争结合STING，从而抑制STING寡聚化及下游信号激活。

进一步研究发现，EGFR激活可显著增强LDHA活性及乳酸产生。机制上，EGFR信号诱导PKM2（而非PKM1）与LDHA结合形成代谢复合体，通过“底物通道”效应，使PKM2产生的丙酮酸被更多的经过LDHA催化生成乳酸，而非进入线粒体的三羧酸循环、增强氧化磷酸化。此外，PKM2发挥蛋白激酶兼职功能，直接磷酸化LDHA的S161位点。该磷酸化增强了LDHA与辅因子NADH的结合能力，从而提高了LDHA的酶活性，进一步促进了糖酵解代谢向乳酸的转化。这两大机制共同促使了肿瘤细胞Warburg效应的产生。

在体内模型中，表达EGFRvIII突变体或LDHA S161D的胶质瘤细胞呈现更强的生长能力、更短的荷瘤小鼠生存期，同时伴随STING信号抑制、CD8+ T细胞浸润减少；而表达LDHA S161A则显著逆转了上述效应。重要的是，使用PKM2特异性抑制剂PKM2-IN-1或敲低PKM2可显著降低肿瘤内乳酸水平，恢复STING活性，增加CD8+ T细胞浸润，并与抗PD-1抗体治疗产生协同抗肿瘤效果。人胶质母细胞瘤组织样本分析显示，LDHA S161磷酸化水平与TBK1、IRF3的磷酸化水平、CD8+ T细胞及巨噬细胞浸润呈显著负相关，并且高LDHA S161磷酸化与GBM患者不良预后显著相关。