ACS Nano丨王本课题组：肺癌诊疗一体化的探索——肿瘤铁矿化
肺癌是最常见且有很高死亡率癌症类型之一。目前，有多种干预措施可用于肺癌治疗，如化疗、放射治疗和免疫治疗，这些方法的协同应用在很大程度上改善了当前肺癌治疗效果。然而，由于对早期肺癌的准确诊断不足以及常规疗法后的预后不良，肺癌患者在确诊后五年内的生存率仍然很低（小于20%）。因此，开发有效的肺癌早期诊断和治疗方法具有重要意义。
近期的临床研究发现，在肿瘤进行放疗和化疗的过程中常常伴随着一定程度的肿瘤钙化。也有报告显示肿瘤发生钙化是潜在的预后标志物，与肿瘤治疗效果成正相关。基于这一临床现象，王本课题组致力于通过细胞表面工程化的手段，在生理条件下安全有效地诱导癌细胞发生钙化，前期开发了系列肿瘤钙化诊疗的新策略（Angewandte Chemie International Edition, 2021, 60(12): 6509-6517; Advanced Functional Materials, 2021: 2101284）。初步研究表明肿瘤钙化可以有效地抑制肿瘤生长和转移，但它提高肿瘤影像学诊断的灵敏度有限，这主要是由于与生理性骨骼和牙齿钙化相比，肿瘤钙化的程度相对较弱，并且钙化的速度较慢。因此，仍然迫切需要开发更强的矿化策略以实现肿瘤的精确诊断和有效治疗。
近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院王本课题组在ACS Nano发表文章，报道了一种基于普鲁士蓝/过氧化钙（HC）的纳米复合材料介导肿瘤铁矿化的方法。铁矿化可以使肿瘤组织持续保持在铁离子浓度相对较高的微环境中，这会触发肿瘤微环境中的芬顿或类芬顿反应以产生过量的活性氧（ROS），激活肿瘤细胞的铁死亡通路，从而破坏肿瘤细胞的活性，抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制癌细胞能量代谢，发挥肿瘤治疗作用。
另外，与肿瘤钙化相比，肿瘤铁矿化是一种更快速高效的肿瘤诊疗干预策略，这是由于铁矿化比钙化具有更强的造影对比度，因此有助于进一步提高常规肿瘤影像学诊断技术诸如超声、计算机断层扫描（CT）或磁共振（MR）成像的分辨率和灵敏度，帮助早期肺癌的CT诊断以及与肺结节的良恶性鉴别诊断。
图1：肿瘤细胞的铁矿化（Copyright: American Chemical Society, 美国化学会）
普鲁士蓝/过氧化钙（HC）复合材料介导的铁矿化对肿瘤细胞显示出较高的杀伤能力，可以显著抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。通过蛋白表达情况证实铁矿化作用可以激活癌细胞的凋亡和铁死亡通路，破坏线粒体的功能，影响脂质代谢，降低细胞膜的流动性。同时通过细胞能量代谢分析验证了铁矿化作用可以有效降低肿瘤细胞的能量代谢，揭示了其抑制肿瘤生长的初步分子机制。
图2：肿瘤铁矿化的诊断作用（Copyright: American Chemical Society, 美国化学会）
动物实验发现，普鲁士蓝/过氧化钙（HC）复合材料介导的肺癌细胞矿化，能显著增强癌结节在CT上的成像敏感度，帮助早期肺癌在CT上的成像和诊断。同时，通过比较处理前后瘤体结节的钙化程度，在影像上有效区别肺癌与良性肺结节，这对早期肺癌的鉴别诊断具有潜在的临床价值。
图3：肿瘤铁矿化的治疗效果（Copyright: American Chemical Society, 美国化学会）
同时，普鲁士蓝/过氧化钙（HC）复合材料介导的肿瘤铁矿化对肿瘤显示出良好的治疗效果，经过铁矿化治疗的小鼠肺肿瘤结节的数量以及大小明显小于对照组。PET/CT分析，铁矿化显著降低了肿瘤组织对葡萄糖的摄取，有效抑制了肿瘤的能量代谢，达到抑制肿瘤生长的目的。
图4：肿瘤铁矿化的病理和免疫结果（Copyright: American Chemical Society, 美国化学会）
免疫染色分析进一步验证了铁矿化对肿瘤的免疫增强作用：诱导中性粒细胞和巨噬细胞在肿瘤组织周围聚集，增强机体免疫抑制肿瘤的作用。
综上，这项研究通过普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料介导肿瘤铁矿化，为恶性肿瘤提供了新的治疗策略，也为肺癌的早期检测和鉴别诊断提供了新的方法。
浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院博后张凯鑫为文章的第一作者， 2018级博士研究生伍继成为文章的共同第一作者，通讯作者为王本副教授。上述研究工作得到了浙江大学化学系唐睿康教授的指导，以及浙江大学医学院妇产科医院秦佳乐主任，郑伟增和汪丽秀医生的帮助。同时感谢牛田野教授课题组在医学成像上的大力支持。感谢国家自然科学基金（81570168, 81401541）、浙江省自然科学基金（Z21H160013, LY17H160016）和浙江省高等学校科研基金项目（2019XZZX003-08）提供的基金资助。
参考文献：Kaixin Zhang, Jicheng Wu, Xiaoxiong Zhao, Jiale Qin, Yi Xue, Weizeng Zheng, Lixiu Wang, Haoran Wang, Hong Shen, Tianye Niu, Yan Luo, Ruikang Tang, and Ben Wang*. Prussian Blue/Calcium Peroxide Nanocomposites-Mediated Tumor Cell Iron Mineralization for Treatment of Experimental Lung Adenocarcinoma. ACS Nano 2021.
Publication Date: December 1, 2021.
