卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统器官致死率最高的恶性肿瘤。卵巢癌发病早期通常是可以治愈的，但由于早期没有明显症状，发现时通常已是晚期，死亡率高，预后差。因此寻找卵巢癌诊断和预后预测的潜在生物标志物和新的治疗标志物的任务迫切。环状RNA(circRNA)是一类不具有3’帽端结构和5’尾的，通过共价键形式形成的环状结构的RNA分子。研究表明，circRNA在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的作用。目前一些circRNA在卵巢癌患者中的异常表达已被证实在临床中具有潜在的应用前景。

      10月17日，陆燕团队在《Molecular Cancer》（IF=10.679）上发表了题为 “CircPLEKHM3 acts as a tumor suppressor through regulation of the miR9/BRCA1/DNAJB6/KLF4/AKT1 axis in ovarian cancer”的研究成果。该研究发现circPLEKHM3在卵巢癌中发挥抑癌因子的作用，可以通过吸附miR-9促进BRCA1、KLF4、DNAJB6的表达，circPLEKHM3还能抑制AKT1的表达（图1）。

      本研究利用卵巢癌病人的肿瘤组织样本和卵巢良性疾病病人的正常卵巢组织样本的转录组数据分析，发现circPLEKHM3在卵巢癌组织中表达量比卵巢正常组织显著降低。卵巢癌患者circPLEKHM3的表达水平与预后显著相关，circPLEKHM3的表达水平越低预后越差。功能实验发现过表达circPLEKHM3后细胞增殖和迁移明显变慢，上皮细胞-间充质转化（EMT）减少；敲低circPLEKHM3后细胞增殖和迁移明显变快，EMT增加。通过miBase比对存在circPLEKHM3结合位点的miRNA，发现miR-9与circPLEKHM3存在结合位点。荧光素酶报告实验和原位荧光杂交实验证明circPLEKHM3与miR-9存在直接的相互作用。通过Miranda、Pita和Rnahybrid三种miRNA下游靶基因预测软件预测miR-9下游的潜在靶标，结合circPLEKHM3敲低细胞株的RNAseq数据，发现BRCA1、KLF4、DNAJB6不仅在RNAseq数据结果中显著下调，而且是三种预测软件共同预测的miR-9下游潜在靶点。荧光素酶报告实验和敲低或过表达miR-9的实验证明miR-9可以靶向性作用BRCA1、KLF4、DNAJB6，影响BRCA1、KLF4、DNAJB6的表达。实验研究发现，敲低circPLEKHM3可以激活AKT1，使细胞对AKT抑制剂MK-2206敏感。以上结果均表明，circPLEKHM3具有作为卵巢癌临床诊断标志物的潜力，有望成为卵巢癌治疗中靶向治疗的新靶点。

      该研究由妇产科医院和转化医学研究院双聘教授陆燕、邵逸夫医院和转化医学研究院双聘教授刘鹏渊团队与妇产科医院吕卫国教授团队合作完成，浙大附属妇产科医院为第一完成单位。陆燕教授为本文通讯作者，转化院2016级硕士研究生张磊、2016级博士研究生周晴、2015级博士研究生邱琼姿为共同第一作者。参与研究的还包括妇产科医院吕炳建主任和程晓东主任。相关工作得到了中组部、国家重大研发计划和国家自然科学基金等项目的支持。

图1 circPLEKHM3在卵巢癌中的潜在分子调控网络

原文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-1080-5