孙毅课题组于2019年3月27日在 Nature Communications 发文报道FBXW2通过降解β-catenin抑制肺癌细胞的侵袭和迁移。

      肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，因肿瘤转移和复发导致约 90%的肺癌患者治疗失败和死亡，肺癌患者的5年生存率仍然低于15% 1。F-box蛋白是SCF E3泛素连接酶复合体中负责底物识别的亚基，能够特异性地识别和结合底物蛋白，促进底物的泛素化修饰和降解2。肺癌的发生发展与很多 F-box 蛋白的失调密切相关3。孙毅课题组前期研究发现在肺癌细胞中，FBXW2 通过泛素化降解 SKP2 抑制肺癌细胞的生长和存活4，但FBXW2是否调控肿瘤的侵袭和迁移还不清楚。

      本研究中我们发现了一个受 FBXW2 降解调控的新底物蛋白：β-catenin。EGF刺激下，β-catenin的 Ser552 位点被 AKT1 磷酸化后被 FBXW2 识别和泛素化降解。外源表达FBXW2能够降低细胞中β-catenin 的表达和缩短β-catenin 的蛋白半衰期，促进β-catenin 多聚泛素化修饰并抑制其转录活性；用siRNA 敲减 FBXW2则使β-catenin 在细胞中积累，促进β-catenin 的转录活性并延长其蛋白半衰期。并且 FBXW2 对β-catenin 的泛素化降解不依赖β-TrCP1/GSK3β信号通路。功能上，外源表达 FBXW2能够通过阻止β-catenin 对 MMPs 基因的转录激活抑制肺癌细胞的侵袭和迁移。在体内和体外的肺癌转移模型中，敲减 FBXW2 促进肿瘤转移。机制上，通过荧光定量 PCR、染色质免疫共沉淀等实验证明 Ser552 位点磷酸化的β-catenin 倾向于结合TCF4 选择性剪接异构体 TCF4M/S 促进β-catenin下游与细胞迁移侵袭相关的 MMPs 基因的表达，而 Wnt 信号激活的β-catenin 更倾向于在与 TCF4E 结合，促进β-catenin 下游与细胞生长增殖相关的 MYC、 CCND等基因的表达。在肺癌临床样本中，FBXW2的表达水平与β-catenin 的表达水平呈负相关。 并且在有淋巴结转移的肺癌样本中，FBXW2 的表达更低，而β-catenin 表达更高，FBXW2的表达水平与肺癌转移呈负相关。FBXW2 低表达同时β-catenin 高表达的肺癌患者生存期较短，预后更差。结合前期研究结果，我们揭示了 FBXW2 通过泛素化降解SKP2和β-catenin 抑制肺癌发生发展的新机制（图1）。

图1：FBXW2 泛素化降解β-catenin抑制肺癌细胞迁移和侵袭

文章的第一作者是转化院2015级生物化学与分子生物学专业博士研究生杨非。数名浙江大学和密西根大学的研究人员参与了该项工作。

原文链接 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30918250

References：

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and    mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca-Cancer J Clin 68, 394-424, doi:10.3322/caac.21492 (2018).

2.Jin, J. et al. Systematic analysis and nomenclature of mammalian F-box proteins. Genes Dev 18, 2573-2580 (2004).

3. Wang, Z., Liu, P., Inuzuka, H. & Wei, W. Roles of F-box proteins in cancer. Nat Rev Cancer 14, 233-247, doi:10.1038/nrc3700 (2014).

4.Xu J, Zhou W, Yang F, Chen G, Li H, Zhao Y, Liu P, Li H, Tan M, Xiong X, Sun Y. The beta-TrCP-FBXW2-SKP2 axis regulates lung cancer cell growth with FBXW2 acting as a tumour suppressor. NatCommun. 2017;8(14002). doi: 10.1038/ncomms14002.