以免疫检验点为靶点的免疫疗法在多种类型的肿瘤中展现了良好的治疗效果。然而，结直肠癌对PD-1抑制剂的响应率非常低。目前，大量的研究集中在寻找能预判肿瘤对免疫疗法响应程度的生物标记物上。有报道指出，MSI-H（微卫星高度不稳定）型的病人可能对免疫治疗较MSI-L型的病人有更高的响应率；但是，MSI-H类型的病人只占了结直肠癌病人的10%左右。因此，如果能找出从整体上提高结直肠癌免疫治疗敏感性的方法，将具有重大的医疗价值和实践意义。

      过去的研究发现，Wnt/β-catenin信号通路在绝大部分的结直肠癌中都存在着异常激活，参与了对肿瘤细胞多种恶性表型的调控，包括细胞的无限增殖，抗凋亡存活和侵润转移等。另外，Wnt信号在肿瘤免疫微环境中也有重要作用，可以调控多种类型的免疫细胞在肿瘤中的浸润和活性。因此，开发有效的Wnt信号通路抑制剂，不仅具备单药治疗结直肠癌的潜力，并且有可能实现对肿瘤免疫微环境的调节，从而提高免疫检验点抑制剂的响应率。

      2019年5月8日，Science Advances 杂志发表了浙江大学转化医学研究院冯宇雄实验室和复旦大学药学院朱棣实验室的合作研究成果：“Pharmacological inhibition of b-catenin/BCL9 interaction overcomes resistance to immune checkpoint blockades by modulating Treg cells”。在研究中，作者通过进行化学筛选实验，获得了特异性的针对BCL9（β-catenin的共激活因子）的stapled peptide hsBCL9CT24。hsBCL9CT24可以有效的抑制β-catenin的转录活性，并且在多种肿瘤模型中展现了强大的抗肿瘤效果。通过仔细对比在不同品系小鼠中的抗肿瘤效果，作者发现hsBCL9CT24在免疫系统正常的小鼠中对CT26肿瘤的抑制作用要优于其在裸鼠中的作用。进一步的研究发现，hsBCL9CT24可以通过抑制肿瘤细胞的Wnt信号通路从而抑制Treg细胞在肿瘤中的浸润；相反，它可以上调细胞毒性T细胞等对肿瘤有抑制作用的免疫细胞在肿瘤中的含量。因此，联用hsBCL9CT24和PD-1抑制剂可以协同性的发挥抑制肿瘤生长的效果。通过分析结直肠癌的临床样本，研究人员发现在发生APC突变的结直肠癌中，Treg的含量显著升高。因此本项研究结果表明，Wnt通路的抑制剂hsBCL9CT24不但可以直接抑制结直肠癌的生长，还可能在大部分Wnt信号过度激活的结直肠癌中对PD-1抑制剂起到增敏的效果。

      本工作是由冯宇雄实验室和复旦大学的朱棣实验室合作完成，得到了中组部人才计划，国家自然科学基金面上项目，浙江省自然科学基金重大项目和浙江大学百人计划的支持。