JCI丨孙毅团队探讨蛋白质拟素化作为治疗靶点，为临床治疗开辟新方向
The Journal of Clinical Investigation（JCI）第136卷第15期综述栏目中，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队对蛋白质拟素化（neddylation）进行了综述，探讨了其生理功能、在人类疾病（尤其是癌症）中的异常变化，以及针对蛋白质拟素化的治疗所面临的挑战与机遇。
// 蛋白质拟素化的生理功能//
蛋白质拟素化是一种与泛素化类似的蛋白质翻译后修饰，即神经前体细胞表达发育下调蛋白8（NEDD8）共价结合至靶蛋白分子。该修饰过程由酶E1、E2、E3依次催化，分步将NEDD8转移至靶底物。泛素化大多会介导底物降解，而蛋白质拟素化主要通过改变靶蛋白的亚细胞定位、稳定性与功能发挥作用。
孙毅教授研究团队梳理归纳了蛋白质拟素化的六大生理功能：
胚胎发育、器官形成；
免疫功能；
线粒体功能与代谢
信号转导及表观遗传调节；
应激应答；
干细胞稳态维持。
图1：蛋白质拟素化修饰及其生理功能。
//蛋白质拟素化在肿瘤中的病理性改变//
“在肺癌（70）、肝癌（71）、结直肠癌（72）、乳腺癌（73）、食管鳞状细胞癌（74）、肝内胆管癌（75）、胶质母细胞瘤（76）等多种恶性肿瘤中，蛋白质拟素化通路普遍呈过度活化状态，诱因多为NEDD8或蛋白质拟素化催化酶过表达。临床数据显示，蛋白质拟素化蛋白质拟素化过度活化与肿瘤患者不良预后显著相关；在多个肿瘤临床队列中，蛋白质拟素化酶高表达可作为患者生存期缩短的独立预测因子（77）。蛋白质拟素化组分在不同恶性肿瘤中的持续上调凸显了其在促进肿瘤发生中的基础性作用，并使其成为有吸引力的治疗靶点及诊断生物标志物（3、78、79）（图2A）。”
图2：人类疾病中蛋白质拟素化修饰的失调。
（A）癌症：蛋白质拟素化过度活化促进肿瘤发生，可通过蛋白质拟素化抑制剂靶向治疗。
（B）其他人类疾病
//蛋白质拟素化靶向疗法//
孙毅研究团队对靶向蛋白质拟素化通路的小分子抑制剂进行了全面综述。从2009年首款蛋白质拟素化抑制剂MLN4924（pevonedistat）的发现讲起，系统性地分类介绍了靶向E1酶、E2酶、E3酶以及去拟素化酶（deneddylases）的抑制剂，包括双靶点抑制剂。
蛋白质拟素化抑制剂仍处于临床转化的早期阶段，目前多为临床前研究，迄今为止仅有针对E1抑制剂MLN4924（pevonedistat）和TAS4464的两项进入人体的临床试验。
作者审慎地分析了临床转化中的局限性与挑战，讨论了仍需开发的抑制剂、所需的药代动力学与药效动力学特性、毒性及耐药性问题，以及目前缺乏预测性生物标志物的现状。此外，作者还提出了未来的研究策略与实验方向，以期优化患者获益并拓展治疗适应症。
图3.蛋白质拟素化靶向疗法的挑战与机遇
// 作者评论//
在本篇综述中，我们系统梳理探讨了蛋白质拟素化（neddylation）作为治疗靶点的分子生物学基础及其所面临的“挑战与机遇”。核心亮点在于：我们既全面总结了该修饰通路在肿瘤、免疫及代谢等疾病中的多重调控作用，又对MLN4924和TAS4464等E1抑制剂的临床转化瓶颈进行了批判性剖析——包括泛抑制带来的脱靶毒性、获得性耐药机制以及预测性生物标志物的缺失等各方面。基于当下的局限性，我们明确提出“从泛E1转向精准分支”的下一代靶向策略，即靶向E2/E3酶或关键蛋白-蛋白相互作用（如DCN1-UBE2M），并倡导基于机制设计的联合疗法（如与免疫检查点抑制剂或代谢调节剂协同），从而为靶向蛋白质拟素化的临床转化提供更具可行性的视野和方向。
与此同时，该综述还将neddylation的病理视野从肿瘤“专属”拓展至纤维化、病毒感染、神经退行性疾病及心脏损伤等非肿瘤领域，预示了更广阔的临床转化前景。本文是继2024年团队受邀在Signal Transduct Target Ther.发表高被引综述Protein neddylation and its role in health and diseases后的再次系统更新，也是孙毅教授自2020年主编英文论著Cullin-Ring Ligases and Protein Neddylation:Biology and Therapeutics以来，对基础与临床衔接的持续深耕。我们相信，这篇综述不是终点，而是“冷却后的重燃”——不再仅仅追问“能否靶向”，而是更深入地反思“何时、何人、如何联用”。期待这些思考能为后续转化研究点燃新的火花。
