1923年，奥托·瓦博格（Otto Warburg）发表了其划时代的研究成果（链接：https://link.springer.com/article/10.1007/BF01712130），论文中描述了关于肿瘤细胞代谢的开创性发现，被称为瓦博格效应（Warburg effect）。该工作为理解代谢重塑如何促进肿瘤的发生发展奠定了基础。

2023年11月21日，纪念斯隆-凯特林癌症中心Craig Thompson、浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民、清华大学胡泽平等11名肿瘤代谢领域国际知名学者在Nature Metabolism上发表了针对这一里程碑式发现的纪念性评论文章A century of Warburg，并分享了与之相关的科研成果。

Craig B. Thompson: 对有氧糖酵解的理解仍在不断发展

二十世纪20年代两大重要发现分别是Otto Warburg证明肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也优先选择通过糖酵解而不是三羧酸循环获取能量，以及Frederick Banting和Charles Best发现并成功分离出可以降低糖尿病动物模型血糖的胰岛素。这两项发现在当时就得到了广泛认可，并且Banting和Warburg分别于1923年和1931年获得了诺贝尔生理或医学奖。然而，直到二十一世纪，科学家们才意识到这两项发现是存在关联的。

最近几年，我们清晰认识到大部分葡萄糖的摄取并不是细胞自主调节的。在哺乳动物细胞中，葡萄糖的摄取是通过具有胰岛素受体信号相似特性的生长因子受体信号调节。与Warburg预测不同的是，癌症全基因组测序并没有发现线粒体呼吸相关基因的突变，而是找到了介导葡萄糖摄取的相关基因的突变。携带这些突变的肿瘤细胞所摄取的葡萄糖远超它们的需求。为了避免还原性应激，体外培养的肿瘤细胞会将过剩的糖酵解产物，例如乳酸分泌出去（Warburg效应）。在体内，肿瘤细胞存在不同比例的胞质生成和线粒体生成ATP，而且几乎所有的人类肿瘤细胞仍保留有通过氧化磷酸化产生ATP的能力。

尽管经过了一个世纪的研究，关于细胞如何将糖酵解与氧化磷酸化过程结合起来仍不明确，在个体水平上这一问题更加复杂。在某些组织中已经发现特定细胞类型优先进行葡萄糖酵解，而与其相邻的另一种细胞类型则优先利用乳酸通过线粒体呼吸产生ATP。非常肯定的是，糖酵解和三羧酸循环的贡献远远超出了ATP的合成，这些过程中的中间产物以各种方式参与了细胞完整性的维持。

Warburg的观察开启了之后一系列相关研究，我们很可能仍需花费本世纪的大部分时间才能完全理解细胞质中糖酵解和线粒体中氧化磷酸化之间的复杂关系。此外，在相同的微环境中，不同细胞类型如何在两者之间作出选择仍有待探索。

吕志民（Zhimin Lu）：Warburg效应及其深远影响

Warburg效应对医学和生物学领域产生了深远影响，吕志民及其团队在过去二十年中对其潜在调控机制展开了持续探索。其研究结果揭示了肿瘤细胞Warburg 效应与线粒体功能、基因转录、细胞周期进程以及免疫逃逸等众多生物学过程之间的交互调控。重要的是，该团队发现糖酵解酶作为整个调控网络的核心因子，在整合众多信号通路的过程中发挥着关键作用。在致癌信号的刺激下，糖酵解酶利用其代谢功能和非经典/非代谢功能等多种方式来促进Warburg效应。受体酪氨酸激酶（RTKs）是一类跨膜糖蛋白受体，其突变及异常激活促进肿瘤的发生发展，因此成为肿瘤精准治疗的重要靶点。吕志民团队发现RTK激活触发糖酵解途径中产生ATP的关键激酶丙酮酸激酶M2（PKM2）的核转位【1,2】。PKM2进入细胞核之后通过直接磷酸化组蛋白H3来上调包括PKM2在内的一系列糖酵解相关酶的基因转录以促进Warburg 效应【1,3,4】。此外，PKM2还可以通过磷酸化纺锤体组装检查点蛋白Bub3和肌球蛋白轻链2（MLC2)，分别调节染色体分离和细胞质分裂过程，从而促进细胞周期的进程【5,6】。磷酸甘油酸激酶1（PGK1）作为另一个在糖酵解途径中产生ATP的酶，同样展示了蛋白激酶活性，其可以自身磷酸化来促进酶活性和激活糖酵解【7】。此外，RTK激活、K-Ras或B-Raf的突变会使胞浆中的PGK1转运至线粒体，其蛋白激酶活性抑制线粒体丙酮酸代谢，从而促进Warburg效应【8,9】。作为糖酵解的限速酶，磷酸果糖激酶1（PFK1）也兼作信号分子，通过招募p85和激活PI3K-AKT致癌信号来增强Warburg效应，从而形成一个正反馈回路【10,11】。另一方面， Warburg效应也可以促进肿瘤细胞一系列重要代谢和非代谢细胞功能；例如己糖激酶2（HK2）利用其蛋白激酶活性上调PD-L1的表达来促进肿瘤免疫逃逸【12,13】。

毫无疑问，Warburg效应对肿瘤研究产生的深远影响远超越其代谢学范畴，揭示了肿瘤细胞在癌基因激活和肿瘤抑制因子失活过程中的代谢特征改变与其它重要细胞生物学过程的内在密切联系，对开辟全新研究方向具有深刻的启示意义【14-17】。对Warburg效应的研究，不仅极大丰富了我们对肿瘤生物学的理解，而且为开发突破性的诊断技术和创新性的肿瘤治疗方法奠定了基础。

Karen H. Vousden：糖酵解依赖之外的代谢

一百年前的生物化学家们以惊人的精确度解析了支撑生命活动的代谢途径。Otto Warburg就是这些先驱者中的领袖之一。我对肿瘤代谢的兴趣始于我们偶然发现了TIGAR——一个与代谢酶相似的蛋白质。通过调节糖酵解，TIGAR可以提供抗氧化防御来促进肿瘤细胞的生存。这些工作也将我们进一步引入肿瘤代谢的研究领域，之后我们发现了丝氨酸代谢在肿瘤中的重要性，并提出丝氨酸限制性饮食可能增强肿瘤治疗的效果，目前这一想法正在临床试验中进行测试。

Randall S. Johnson：重新定义肿瘤

Otto Warburg所提出的“Warburg效应”，展示了肿瘤研究中假说的提出、发展、陷入研究停顿、重新进入前沿研究的过程。肿瘤代谢研究的复苏表明这项开创性工作再也不会被遗忘。

Willem H. Koppenol：定量生物学的基础

Otto Warburg在肿瘤组织代谢方面的开创性研究是他早期关于海胆卵研究工作的延伸。他采纳了Jacques Loeb的结论，即氧化过程是生长所必需的，受精后海胆卵氧消耗量的显著增加表明利用化学能来创造生命物质。他发现每个氧分子（O2）产生0.9个二氧化碳分子（CO2）；我们现在知道剩余的0.1个O2被转化成H2O2。他发现细胞呼吸作用是在“不溶性结构”，即线粒体中进行。Warburg接下来提出肿瘤组织是否也表现出氧消耗量增加的疑问。然而，他发现肿瘤细胞中葡萄糖的消耗量大大增加。他采用当时的技术方法获得了一系列重大发现，比如由Warburg改进的测压法、温克勒水中氧定量法以及凯氏定氮法等方法来指示代谢水平。

Helmut Sies：生命科学界的奥林匹克选手，超越有氧糖酵解的重大发现

Warburg的开创性发现解答了生命科学领域真正的基础性问题：细胞呼吸、肿瘤细胞生长和光合作用。他独创性地改进了测压法和分光光度法等生物物理学方法，使细胞生理学取得了前所未有的进步。我们纪念并庆祝肿瘤细胞有氧糖酵解，即“Warburg效应”发现100周年。时至今日，我们仍致力于全面理解这个迷人现象的分子基础。Warburg的重大发现远不止细胞色素C氧化酶、辅酶1（NAD）和NADP，以及含FMN和FAD的黄素蛋白等重要因子。Warburg的开拓性工作具有里程碑意义，展现了其非凡的智慧和实验技术能力，以及对基础生命过程的执着与不懈探索等优秀品质。我想借用牛顿的名言来纪念这位自然科学领域的奥林匹克选手——“站在巨人的肩膀上”。

Lydia Finley: 填补空白

Warburg效应一直被讨论，一部分原因是它无处不在——在培养的肿瘤细胞中，在人体肿瘤组织中，甚至在正常增殖的细胞中；但更重要的是我们目前仍然没有完全理解它。即使在Warburg效应被发现的100年之后，我们仍然在研究Warburg开创性表型观察结果背后的分子机制。对我来说，“Warburg效应”最具启发性的地方正是其简单的生化表型，与其成因及后果之间存在的巨大的认知空白。这一空白推动了无数开创性的发现，从克勒勃屈利效应（Crabtree effect）到癌基因和肿瘤抑制因子对代谢的调节。通过对Warburg效应的解释我们可以描绘肿瘤代谢研究领域的演变过程——首先是呼吸损伤，然后是合成代谢的需求，近年来则是还原当量产生与消耗之间的失衡。我们对Warburg效应的理解越多，对细胞代谢基本原理的认知就越深入。在我看来，这就是Warburg留下来的财富：一个简单的观察不需要被理解就很有力量。我希望我们能够在未来100年继续讨论Warburg效应。

Christian Frezza: Otto Warburg的肿瘤假说不只是代谢改变

Warburg的工作为肿瘤生物学奠定了基础。他提出肿瘤发展分为两个阶段：第一步是细胞线粒体呼吸的不可逆损伤，成为肿瘤发生的起因。第二步是向糖酵解的代谢转变。他提出，由于糖酵解的“morphological inferiority”，正常细胞去分化成为“疯狂生长的肿瘤细胞”，开创了肿瘤干性的概念。这些观点极富远见和启发性，并激发我投身于线粒体与肿瘤发生发展的相关研究。后来，我开始研究线粒体中一个关键代谢酶富马酸水合酶，其突变会导致人类肾癌的发生。多年来我们的一些研究发现都与Warburg提出的观点强烈一致：肿瘤不仅是由呼吸损伤引起的、并经历了糖酵解转换，而且还表现出去分化现象（上皮间质转化）。一个世纪后基于Warburg最初实验结果得到的猜想依然成立，这是非常令人兴奋的，我相信他的工作会持续为更多科学家提供灵感。

Jiyeon Kim: 范式转移

虽然很多科学家因其研究领域的杰出贡献获得认可，但极少数人实现了范式转移（托马斯·库恩），使学科的基本概念和研究方式发生本质改变。而Otto Warburg就是这样一位科学家。他的发现构建了细胞代谢和细胞呼吸领域全新的思维方式。他从确定细胞色素的作用开始，发现了呼吸酶的作用模式和有氧糖酵解，从而为细胞代谢领域的革命性进展奠定了基础。作为一个细胞生物学家，我在博士研究期间的主要研究方向是细胞凋亡（细胞色素和线粒体），之后转向肿瘤代谢，我一直生活和工作在Warburg建造的科学城堡中。有人这样评价牛顿：自然和自然的法则隐藏在黑夜之中；上帝说，“让牛顿降生吧!”于是一切都被照亮。Warburg就是牛顿一样的存在。

胡泽平（Zeping Hu）:纪念Warburg效应，照亮我的科研之路

Warburg效应是细胞代谢领域的一个突破性发现，是我科研道路上的持续推动力，并激发了我对具有转化潜力的代谢领域的研究热情。代谢分析技术的进步，包括代谢组学和代谢流分析，为解析复杂且多元化的肿瘤代谢重编程提供了新的见解，这些方面既受到Warburg效应的影响，又超越了Warburg效应。最近发现肿瘤微环境中不同细胞亚群以及不同亚细胞结构之间存在代谢异质性，表明相关表型和功能差异可能与Warburg效应有关。

我们开发了可用于常规分析的超灵敏痕量代谢组学方法；基于新型衍生化策略建立了单细胞代谢组学分析方法；利用代谢组学和多组学整合分析技术，我们揭示了肿瘤细胞和肿瘤微环境中失调的代谢途径以及它们的调控机制。

Caroline Bartman：靶向肿瘤和免疫代谢的药物设计

Otto Warburg关于肿瘤能量代谢改变的发现是肿瘤生物学的奠基石。考虑到在1923年，许多基本的生物学现象如DNA的结构和ATP的存在都是未知的，Warburg的发现在之后的应用更加引人注目。然而，Warburg的工作所引发的三大关键问题至今仍未得到解答。首先，靶向Warburg代谢特征，比如通过抑制肿瘤的快速糖酵解或阻断其相对缓慢的呼吸作用是否可以抑制肿瘤的生长？其次，糖酵解和呼吸作用之外，肿瘤与健康组织之间还有哪些代谢通路存在显著差异？最后，其它非肿瘤疾病如炎症、感染和自身免疫疾病是否也会存在重要的代谢特征变化，而这些变化是否可以用于治疗？来到一百年后的2023年，科学家们可以利用疾病模型和更精确的测量技术等方面的进步，在Warburg工作基础上进一步发展。

浙江大学吕志民课题组现招聘博士后、技术员等职位。