肌萎缩侧索硬化症/渐冻症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其核心特征为脑和脊髓的运动神经元发生不可逆退化，导致骨骼肌无法收缩。该病在临床上与额颞叶痴呆（FTD）存在部分关联。尽管ALS/FTD致病因素复杂，但超过90%的家族性和散发性患者体内，均存在一种TDP43蛋白的病理聚集体。

TDP43属于DNA/RNA结合蛋白，1995年被发现可结合并抑制HIV-1病毒转录调控元件TAR DNA，并因此得名TAR DNA-binding protein。2006年，Virginia M.-Y. Lee（李文渝）团队发现TDP43蛋白是ALS/FTD患者脑内异常聚集物的主要成分，从而确立了其在该病中的核心病理地位。近年大量证据表明，TDP43广泛调控RNA剪接加工，转运等过程，维持细胞内RNA稳态平衡。在持续的病理应激条件下，TDP43蛋白液态流动性下降，逐渐转化为不可逆的固态聚集体。这不仅使其丧失正常的细胞核功能，还会因蛋白聚集产生神经毒性，并破坏RNA与蛋白质稳态，该机制是驱动ALS/FTD病理进程的核心环节。因此，阐明TDP43蛋白如何维持其动态可溶性并防止异常聚集，成为研究ALS/FTD等神经退行性疾病的关键。

2026年5月12日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属第一医院沈承勇、张克兢联合团队在Molecular Cell上发表题为S-acylation of TDP43 regulates its condensation in amyotrophic lateral sclerosis的研究论文。该研究聚焦于TDP43病理聚集体，揭示了脂质修饰在调控TDP43相分离及病理性凝聚中的关键作用。

研究团队发现，棕榈酰转移酶可催化TDP43蛋白发生S-脂酰化修饰。这一修饰为TDP43提供了一层“流动性保护罩”，有助于维持其正常溶解性。当TDP43缺乏S-脂酰化时，其与多聚ADP-核糖链及相关PARP1修饰酶发生异常互作，形成固态聚集体。这些聚集体如同分子陷阱，可扣押mRNA和翻译机器元件，导致蛋白质合成受阻，从而诱发神经毒性。研究团队进一步发现，TDP43的S-脂酰化水平下降在多种ALS细胞和动物模型中普遍存在，提示该保护机制受损可能是渐冻症的共同病理机制。通过提高TDP43蛋白S-脂酰化水平，或使用PARP1抑制剂奥拉帕尼阻断TDP43的异常结合，均可显著减少TDP43不溶性聚集体的形成，并有效缓解其引起的神经毒性。

综上所述，该研究系统阐述了S-酰化修饰对TDP43蛋白可溶性的关键调控作用，为理解ALS/FTD的发病机制提供了新视角，也提示靶向S-脂酰化修饰可能成为一个超越特定基因突变的通用治疗策略，为ALS/FTD提供了新的干预靶点。

浙江大学博士后许文涛与博士研究生李惠娜为本文共同第一作者，沈承勇研究员和张克兢研究员为共同通讯作者。研究得到了浙江大学白戈教授，中国科学院生物与化学交叉研究中心方燕姗研究员、西湖大学杨培国研究员的帮助，以及浙江省胰腺病研究重点实验室和浙江大学附属第一医院神经内科的支持。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00270-4