Nature Aging丨王本团队设计多肽分子为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”
“最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树”。年龄岁月除了带给我们容颜变化，同时我们身体内在的组织细胞也在缓慢发生衰老。衰老细胞是器官和机体衰老的驱动力，有学者提出万分之五的衰老细胞就可能会引起器官的病理性改变。与细胞衰老相关的疾病包括肝、肺纤维化，癌症，骨关节炎，退行性疾病等，已成为不容忽视的重要健康问题。免疫系统的固有免疫反应是机体清除衰老细胞的重要途径。免疫介导的衰老细胞清除对维持机体内环境稳态至关重要。因此，寻找激活内源性免疫细胞的新靶点，恢复平衡的免疫功能，减轻衰老相关疾病的发病率至关重要。
2024年12月2日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第二医院王本团队在《Nature Aging》杂志上在线发表题为“A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis and tumorigenesis”的研究论文。研究人员构建了特异性靶向衰老细胞并激活免疫反应的嵌合多肽分子药物，为免疫细胞和衰老细胞“牵线搭桥”，促进免疫细胞对衰老细胞的识别杀伤来缓解衰老相关病理特征。
嵌合多肽E16-uPA24靶向结合衰老细胞膜uPAR的分子模拟和细胞学表征
有研究报道谷氨酸与免疫细胞的静息与激活显著相关，谷氨酸可能可以作为启动内源性免疫反应的调节剂。在人体衰老过程中，谷氨酸水平下降，免疫系统功能下降，谷氨酸补充可能有助于调节衰老个体的免疫细胞活性。另外已有研究确定尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(uPAR)为衰老细胞中广泛和特异性表达的细胞表面蛋白。研究人员基于uPAR特异性配体尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）靶向结合区域序列设计合成一段长度约24个氨基酸的靶向多肽uPA24并搭载16个重复序列谷氨酸构建了嵌合多肽E16-uPA24可以有效地标记衰老细胞。
嵌合肽E16-uPA24对衰老免疫微环境的影响
为阐明E16-uPA24对纤维化衰老免疫微环境的影响，研究人员收集了小鼠的正常肝组织和纤维化组织，并使用质谱流式对免疫细胞进行分群表征，发现与 CCl4组相比，治疗组促炎性粒细胞（嗜酸性粒细胞）数量比例显著下降，中性粒细胞呈下降趋势；淋巴细胞（自然杀伤（NK）细胞和CD4+ T细胞）数量比例则明显增加，由此可知，E16-uPA24 可通过增强淋巴细胞毒性杀伤作用来调节器官衰老的微环境，其中 NK细胞可能发挥主要作用。
嵌合多肽E16-uPA24抗衰老治疗模式图
在进一步的体内外实验验证中，研究人员观察到该嵌合多肽既能够靶向uPAR结合在衰老细胞膜上，又能作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5（mGluR5），为NK细胞与衰老细胞“牵线搭桥”，增强NK细胞识别和清除衰老细胞，改善包括慢性肝纤维化、急性肺纤维化等衰老相关疾病，并可以有效抵抗自然衰老。
Nature Aging同期对该研究刊发了题为“Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy”的Research Briefing（研究简报）， 报道了该项研究成果，并附有西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging编辑团队的积极评价。
浙江大学医学院转化医学研究院/附属第二医院王本教授为本文通讯作者，浙江大学医学院附属第二医院检验科明心亮博士（转化医学研究院2024届博士生）为论文的第一作者，浙江大学转化医学研究院博士研究生杨泽、黄裕乔为共同第一作者。该研究受到国家重点研发计划，国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和重点研发计划、经血管植入器械全国重点实验室开放课题等项目资助，并得到浙江大学转化医学研究院公共技术平台和实验动物中心的支持，杭州师范大学王志国老师和转化医学研究院吕志民教授的指导帮助，在此一并致谢。
