脑胶质瘤（GBM）是一种极具侵袭性的脑肿瘤，预后极差，这在很大程度上由其中的胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）驱动。GSCs 通过自我更新以及构建支持性的肿瘤微环境来推动肿瘤的发展和进展。为了满足高能量需求、维持其干性并在放射治疗和化学治疗中存活，GSCs 会重新编程其代谢模式。在这一代谢网络中，乳酸不仅作为代谢燃料，还作为信号分子和通过乳酰化（lactylation）作用的蛋白修饰剂，共同促进肿瘤的生长和进展。然而，GSCs 如何感知并响应肿瘤微环境中的乳酸，以及这些乳酸的主要细胞来源，此前尚不完全清楚。

2025年1月8日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心/浙江大学基础交叉研究院吕志民教授团队应邀在《自然·细胞生物学》(Nature Cell Biology)上发表了题为Immune Evasion by Macrophage-derived Lactate的重要评述，阐述了Warburg效应如何通过乳酰化连接代谢重编程与免疫逃逸的关键机制。

该评述主要围绕南京医科大学汪秀星教授、张军霞教授等同期发表于Nature Cell Biology杂志上发表的原创性研究展开。该研究题为“Inhibition of macrophage-derived lactate impairs KU70 lactylation and enhances anti-tumour immunity in glioblastoma”，揭示了在GBM中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表现出强烈的糖酵解特征，并通过单羧酸转运蛋白MCT4分泌乳酸。乳酸进而通过MCT1被GSCs摄取，并通过乳酰化修饰KU70蛋白（关键非同源末端连接修复蛋白）的K317位点，从而增强DNA修复能力、维持基因组稳定性并促进GSCs干性。重要的是，KU70乳酰化减少了胞质双链DNA的积累，抑制了cGAS-STING-I型干扰素通路的激活，由此削弱抗肿瘤免疫应答、促进免疫抑制微环境形成。研究进一步显示，抑制乳酸转运（使用MCT1/4抑制剂）或靶向KU70 K317乳酰化，联合PD-1免疫检查点抑制剂，可显著增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的策略（图1）。

吕志民教授在评述中指出，这项工作深化了对乳酸在肿瘤微环境中多重功能的理解 — 乳酸不仅作为代谢物，更是连接代谢重塑与免疫逃逸的关键信号分子和修饰因子。该发现为GBM的联合免疫治疗提供了新的代谢干预靶点。

吕志民教授是肿瘤代谢研究领域的国际领军人物，其团队长期致力于肿瘤代谢重构机制的研究。早在 2011 年与 2012 年，吕志民教授团队便先后在国际顶尖学术期刊《自然》和《细胞》（Nature，2011；Cell, 2012）上发表了具有里程碑意义的奠基性研究。这些工作深刻揭示了肿瘤如何通过关键代谢酶的非代谢功能调控引发 Warburg 效应，阐明了乳酸大量产生并驱动肿瘤进展的分子机制，为肿瘤代谢领域奠定了核心理论框架。

该评述由青岛大学青岛医学院任贺教授、马蕾娜副教授和浙江大学转化医学研究院蒋孝明博士共同撰写，吕志民教授为通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01842-3