药物性肝损伤（Drug-induced liver injury, DILI）是急性肝功能不全甚至是肝脏衰竭的重要诱因之一。其临床治疗手段匮乏，一旦进展成急性肝衰竭，患者往往面临极高的死亡风险或需要通过肝移植延续生命。因此，探索有效的预防和早期干预策略是降低DILI发生率及死亡率的关键手段之一。DILI的发生已被证明受到肠道菌群及其活性物质的调节，近几年已有报道揭示若干菌群代谢物在DILI中起到保护作用。长链非编码RNA（lncRNA）作为宿主基因表达的核心调控因子，是否响应菌源性信号并介导肝脏的病理生理学效应，以及二者互作的分子机制如何，目前仍不明确.

近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院王宇浩研究员团队联合北京大学卢言慧研究员、福建医科大学附属第一医院潘金水教授及浙江大学医学院附属第二医院陈佳欣副研究员，在Nature Communications杂志发表了题为Hepatic SNHG9 links gut microbiota to liver protection in drug-induced liver injury 的研究论文。这项研究揭示了肠道有益菌通过代谢产物2-羟基-2-甲基丁酸（HMB）上调肝脏lncRNASNHG9表达，进而激活“IMP2-MYC-MAS”信号轴并引发肝细胞保护性自噬，从而缓解对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤。

研究团队在探索小鼠DILI进展机制中发现，肝脏内lncRNA Snhg9表达呈现显著的动态变化，且其基础表达水平受肠道屏障环境影响，提示其很可能参与了疾病进程。进一步的粪菌移植实验证实，肠道菌群组成是调控肝脏Snhg9表达的关键上游因素。为阐明其功能，团队构建了肝脏特异性人源化SNHG9敲入小鼠模型，结果显示 SNHG9具有显著的肝脏保护效应，其能有效降低APAP诱导的血清转氨酶水平，并显著减轻肝组织炎症与坏死。更重要的是，临床药肝患者肝活检样本分析表明，SNHG9的高表达与肝损伤缓解密切相关。以上发现不仅揭示了菌群介导的SNHG9高表达在 DILI 中的代偿性保护作用，也证实了该机制在人类疾病进程中同样保守存在。

深入解析分子机制表明，肝脏SNHG9可特异性结合RNA结合蛋白IMP2，增强其与MYCmRNA的相互作用，进而驱动MYCmRNA降解并阻断其翻译。MYC蛋白水平的下调解除了其对G蛋白偶联受体MAS的转录抑制，促使MAS表达上调。随后，MAS 通过抑制 AKT 磷酸化并激活 FOXO1，启动肝细胞自噬程序，加速清除药物代谢所致的毒性产物，从而有效缓解肝细胞的炎症损伤。

进一步溯源上游菌群驱动信号发现，肠道中植物乳杆菌属的丰度是诱导肝脏SNHG9表达的关键。该菌属通过分泌代谢产物 HMB激活肝细胞表面受体 HCAR2，显著诱导肝脏SNHG9表达，从而有效缓解APAP带来的药物毒性，显著降低肝损伤。临床样本分析同样证实，DILI患者血清中的HMB浓度与肝损伤核心指标呈显著负相关。

综上所述，该研究首次发现并阐明了“HMB-SNHG9-MYC-MAS”这一保护性信号通路，揭示了肝脏SNHG9响应菌源性信号、启动细胞自噬以缓解DILI的新机制。同时也为临床通过补充植物乳杆菌等高表达HMB的益生菌进行DILI的早期干预与主动预防，提供了具有转化前景的新思路。

图1. 肠道有益菌通过SNHG9-MYC-MAS轴缓解药物性肝损伤的分子机制

王宇浩研究员、卢言慧研究员、潘金水教授和陈佳欣副研究员是本论文的共同通讯作者，浙江大学博士生鲍武、杭冰清，以及福建医科大学附属第一医院曾丹艺是本论文的共同第一作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1038/s41467-026-73309-4