Nature Metabolism丨吕志民团队:肿瘤细胞喜欢“吃醋”以促进肿瘤免疫逃逸

发表时间:2024年05月09    浏览:672

醋酸,又称乙酸(Acetate),是短链脂肪酸的重要组成成分。人体血液循环中乙酸含量波动较大,约为50 ~ 800 μM。乙酸含量受饮食成分影响(例如食醋、乳制品、加工的肉类和面包、酒精及不易消化的碳水化合物),同时来源于肠道微生物对膳食纤维的分解以及体内乙酰化的代谢物也会影响血液中的乙酸含量。 

肿瘤细胞摄取乙酸,通过乙酰辅酶A合成酶1/2(ACSS1/2)催化生成乙酰辅酶A(acetyl-CoA),有助于ATP和脂质合成,同时促进组蛋白的乙酰化。但是肿瘤代谢乙酸是否会改变非组蛋白的乙酰化水平,以及对肿瘤微环境的影响尚不明确。

2024年5月3日,浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民团队与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院/国家基础科学中心赫捷团队,在Nature Metabolism上在线发表了题为Acetate reprograms tumor metabolism and promotes PD-L1 expression and immune evasion by upregulating c-Myc的文章,研究发现:肿瘤细胞也是喜欢“吃醋”的,这导致肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润减少,促进免疫逃逸。

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作者通过质谱检测并分析非小细胞肺癌肿瘤组织中短链脂肪酸含量,发现乙酸含量最高。结合18F-乙酸PET-CT,结果显示肿瘤组织显著摄取乙酸。同时同位素标记和代谢流质谱证实,肿瘤细胞通过表面高表达的单羧酸转运体MCT1摄取乙酸,经过ACSS2催化产生acetyl-CoA,增加肿瘤细胞脂质合成;并导致c-Myc第148位赖氨酸乙酰化水平升高。更重要的是,他们发现丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)中的E2酶(DLAT,二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶)发挥非经典代谢功能,介导c-Myc乙酰化。乙酰化的c-Myc增加了与去泛素化酶USP10的结合,促进c-Myc蛋白稳定,继而转录激活免疫检查点蛋白PD-L1、糖酵解酶LDHA、MCT1和细胞周期蛋白CyclinD1的表达。小鼠原位成瘤肺癌模型及皮下成瘤模型均证明,用含乙酸盐的饮水抑制了CD8+ T细胞浸润,并促进了肿瘤生长;而抑制乙酸摄取或其代谢途径可抑制抗肿瘤免疫逃逸。作者联合USP10抑制剂和抗PD-1抗体治疗小鼠肺癌,发现两药联用显著增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤免疫活性,抑制肿瘤生长。通过免疫组化检测人非小细胞肺癌组织标本证实,MCT1与c-Myc K148乙酰化水平及CD8+ T细胞浸润减少呈正相关。同时发现,MCT1、c-Myc K148乙酰化、USP10水平与非小细胞肺癌患者预后负相关。

本研究揭示了肿瘤细胞摄取的乙酸通过上调c-Myc水平重编程肿瘤细胞代谢及促进免疫逃避的重要机制。重要的是,发现了通过调节肿瘤乙酸代谢途径增强免疫检查点抑制剂治疗的疗效。

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原文链接:

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01037-4


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