早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency, POI），又称卵巢早衰，是女性不孕的主要原因之一。MCM8和MCM9是微小染色体维持（minichromosome maintenance, MCM）蛋白家族成员，二者形成一个异源六聚体，具有解旋酶活性。与参与DNA复制的MCM2-7不同，MCM8-9在体细胞中主要参与DNA双链断裂的同源重组修复。临床研究发现人类MCM8和MCM9的基因变异与卵巢早衰密切相关。然而，MCM8-9在预防卵巢早衰中的作用机制尚未阐明，其解旋酶活性是否重要也不清楚。

2026年5月5日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属妇产科医院陆林宇/刘一丹团队在PNAS杂志上发表了题为MCM8-9 helicase activity protects primordial germ cell development to prevent premature ovarian insufficiency的研究论文，揭示MCM8-9解旋酶活性保护原始生殖细胞发育预防卵巢早衰。

研究团队挖掘了卵巢早衰患者中位于MCM8-9解旋酶结构域的MCM8和MCM9基因变异，并证实多数变异破坏了MCM8-9在同源重组修复中的功能，提示MCM8-9解旋酶活性可能通过促进同源重组修复预防卵巢早衰。为了研究这一猜想，研究团队构建了一系列MCM8-9酶活突变小鼠，并发现这些小鼠出现不同程度的卵巢早衰。由于MCM8-9在体细胞中对同源重组修复至关重要，之前的一些研究认为，MCM8和MCM9基因变异通过破坏减数分裂同源重组导致卵巢早衰。然而，研究团队发现，所有MCM8-9酶活突变小鼠减数分裂前期的关键事件均正常，提示MCM8-9的解旋酶活性并不调控减数分裂同源重组。进一步研究发现，MCM8-9酶活突变小鼠导致卵巢早衰的原因是原始生殖细胞（primordial germ cell, PGC）发育缺陷，提示MCM8-9的解旋酶活性通过维持原始生殖细胞的同源重组修复，确保其正常发育。

在MCM8-9异源六聚体中，有两类ATP酶活中心（ATPase active site）交替位于MCM8和MCM9的两种结合界面，两者通过依次水解ATP产生能量促进解旋。研究团队意外发现，两类ATP酶活中心水解ATP的能力存在显著差异，MCM8-9主要依赖ATP酶活中心II水解ATP，这一不对称性由两者催化核心附近不同的氨基酸序列导致。尽管如此，由于需要协同工作，两类ATP酶活中心对同源重组修复、原始生殖细胞发育和预防卵巢早衰同等重要。

总结来说，该研究揭示MCM8-9解旋酶活性受损通过影响原始生殖细胞发育而非减数分裂同源重组导致卵巢早衰，为卵巢早衰患者中MCM8和MCM9基因变异的致病性判断提供了重要证据。同时，该研究也为MCM8-9解旋酶活性的调控机制提供了结构与功能层面的新见解。

浙江大学转化医学研究院/医学院附属妇产科医院博士后焦晓飞（现已入职河北医科大学基础医学院）、博士生李志芳和博士后唐正辉为该论文的共同第一作者。浙江大学转化医学研究院许军研究员参与了部分研究工作。陆林宇教授和刘一丹副教授为该论文的共同通讯作者。

陆林宇/刘一丹课题组主要研究方向为DNA损伤修复与生殖细胞发育，特别关注减数分裂同源重组，主要利用小鼠与细胞模型进行研究，并与临床紧密合作。课题组长期招收博士后，欢迎申请。课题组主页：https://person.zju.edu.cn/lulinyu

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2535910123