Science Advances丨吕志民/沈哲团队揭示短链脂肪酸被p38 MAPK直接感知抑制Toll样受体信号及肠道炎症
Toll样受体（TLR）信号失调是炎症性肠病（IBD）的重要驱动因素。短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道菌群的核心代谢产物，但其是否直接调控TLR信号通路并影响先天性免疫和炎症反应，此前尚未明确。
2026年7月10日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民教授团队和浙江大学医学院附属第一医院沈哲教授团队在Science Advances发表题为“p38 MAP kinase senses short-chain fatty acids to attenuate Toll-like receptor signaling and intestinal inflammation”的研究论文，发现p38α MAPK可作为丙酸和丁酸直接感受器，通过非代谢功能调控TLR信号及肠道炎症。 研究发现，丙酸与丁酸能够直接结合巨噬细胞的p38α并导致其自磷酸化；自磷酸化的p38α进一步磷酸化TRAF3，并抑制其泛素化修饰；该过程最终阻碍TBK1-IRF3信号轴的活化，从而下调I型干扰素及相关炎症因子的表达。DSS小鼠模型进一步证实，丙酸和丁酸通过激活p38α-TRAF3轴显著减轻肠道炎症。该作用完全独立于二者已知的HDAC抑制和GPCR激活功能，揭示了其作为信号转导分子的全新"兼职"角色。 临床相关性方面，研究团队对40例溃疡性结肠炎患者的配对粪便及肠组织样本进行了系统分析，结果显示粪便中丙酸和丁酸水平与肠黏膜中巨噬细胞的p38α自磷酸化及TRAF3 S85磷酸化水平呈显著正相关，而与TBK1磷酸化、IFN-β及CXCL10表达水平、以及CD3⁺ T细胞和CD19⁺ B细胞浸润程度呈负相关。更引人注目的是，研究团队开展了一项单中心、开放标签的临床试验，对3例活动期UC患者给予口服丙酸钠治疗。结果显示，所有患者均实现了显著的粘膜愈合，结肠镜下红斑、糜烂和溃疡明显减轻，Geboes组织学评分显著下降，伴随肠道巨噬细胞中p38α激活和TRAF3 S85磷酸化升高，以及TBK1磷酸化降低。
综上所述，该研究揭示了p38α作为肠道菌群代谢物直接感受器的全新功能，阐明了丙酸和丁酸通过非代谢机制调控先天免疫的分子基础，重构了对短链脂肪酸生物学功能的认知，并为丙酸补充作为溃疡性结肠炎的饮食干预策略提供了首个临床证据；同时，基于激活p38α-TRAF3抗炎轴的分子机制，也为开发新型非经典抗炎药物提供了明确的结构基础和靶点方向。
该研究是吕志民团队在代谢酶与代谢物非经典功能研究领域的又一重要突破。此前，该团队已相继揭示代谢酶PKM2、PGK1、HK1、HK2、PFKL、PCK1、CHKα及PI3Kβ的蛋白激酶活性，并阐明葡萄糖、乳酸、乙酸等代谢小分子在肿瘤代谢与免疫逃逸中的关键作用。本研究进一步拓展了代谢物非经典功能与免疫信号转导的交叉研究，为全面系统认识代谢酶与代谢物的非经典功能在肿瘤发生发展、免疫逃逸及免疫炎症性疾病中的复杂调控机制提供了开创性的理论依据。
