Trends Cell Biol | 吕志民教授团队总结生物钟紊乱与肿瘤代谢的相互调控
肿瘤细胞中的生物钟紊乱和细胞代谢异常受细胞自主调节和肿瘤微环境的双重影响。生物钟和肿瘤细胞代谢之间复杂的相互调控关系影响着肿瘤细胞中包括糖酵解、核酸合成、谷氨酰胺和蛋白质代谢、脂质代谢、线粒体代谢和氧化还原稳态等在内的多种代谢过程，更为重要的是，致癌信号能够赋予生物钟调控的核心基因发挥非经典功能，从而重塑细胞代谢，促进癌细胞增殖和肿瘤生长。这些相互交织的调节机制成为了癌细胞代谢的显着特征。
2023年12月7日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民教授团队在Trends in Cell Biology在线发表了题为The interplay of the circadian clock and metabolic tumorigenesis 的综述，系统总结了肿瘤细胞中生物钟紊乱与细胞代谢相互调控促进肿瘤生长的机制，并重点评述了调控生物钟节律的核心基因通过发挥其非经典功能重塑肿瘤代谢的作用。这是继2018年的Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites（Nat Rev Mol Cell Bio| 表观遗传学与代谢的交叉）、Metabolic Kinases Moonlighting as Protein Kinases（Trends in Biochemical Sciences.）、2020年的Lipid metabolism and cancer（JEM综述 | 吕志民等揭示脂质代谢与肿瘤发生发展的相互关系）、2021年的The evolving landscape of noncanonical functions of metabolic enzymes in cancer and other pathologies （Cell Metab综述 | 吕志民团队总结代谢酶在癌症等疾病发生发展中的非经典功能）以及2022年的Regulation of gene expression by glycolytic and gluconeogenic enzymes（Trends Cell Biol | 吕志民团队全面总结糖代谢酶对基因表达的调控）五篇综述之后，吕志民教授团队对肿瘤代谢新认知的又一系统总结。
代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征。在面对射线、药物治疗，以及各种生存压力（如能量缺失、缺氧、机械压力或基因毒性应激）时，肿瘤细胞通过增加糖酵解、谷氨酰胺分解、蛋白质、脂质及核酸生成、线粒体功能的调节等增强其代谢适应性，以抵抗上述生存压力。正常细胞中，代谢过程受生物钟的节律性调控。然而在肿瘤细胞中，生物钟的正常节律被打断。这种异常的生物钟与代谢之间的相互调控为肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移提供了大量的代谢物和能量支持。
图1. 肿瘤细胞中生物钟与糖酵解的相互调控
肿瘤细胞通过调控MYC与HIF-1的表达来介导生物钟与糖酵解的相互调控（图1）。（A）生物钟通过调节MYC的表达来控制糖酵解。BMAL1、PER2 或 CRY2 表达缺失会导致 MYC 表达上调。激活的 MYC 通过诱导 REV-ERBα 表达来扰乱昼夜节律，REV-ERBα抑制了 BMAL1 表达，促进了 HK2 表达，进而促进了糖酵解。MYC 表达的上调还可通过直接诱导 HK2、GLUT1、PKM2 和 LDHA 表达来增加糖酵解。此外，CLOCK 和 BMAL1 表达升高还可以通过下调 HK1 和 LDHA 蛋白水平来抑制有氧糖酵解。虚线表示间接调节。(B) NPAS2 直接上调 HIF-1α 的表达，从而抑制 PGC1α 表达和线粒体生成，并通过增加糖酵解基因表达来促进糖酵解。HIF-1α-BMAL1 相互作用的增强可通过诱导 PER2 和 CRY1 表达来调节昼夜节律，并通过上调 LDHA 的表达促进糖酵解。VHL 或 CRY1/2 的缺失促进了HIF-1α的稳定性，进而通过增加生物钟核心基因表达来调节昼夜节律。此外，乳酸生成和IL-1表达的增加会诱导CLOCK介导的BMAL1去乙酰化，并促进CLOCK:BMAL1介导的IL-1和LDHA表达，从而促进糖酵解。
图2. 生物钟与肿瘤代谢的综合调控
生物钟失调通过调节有氧糖酵解、谷氨酰胺和蛋白质代谢、脂质代谢、线粒体功能、氧化还原稳态和核苷酸从头合成来调节肿瘤代谢。重要的是，CLOCK 和 PER1 分别通过其非经典功能调节核苷酸合成和糖酵解（图2）。
吕志民教授团队在肿瘤代谢酶领域取得了许多开创性的研究成果，已发现多个代谢酶具有蛋白激酶活性或蛋白磷酸酶活性，同时也揭示了若干其他代谢酶和代谢物在肿瘤细胞调控中具有重要的非代谢功能，极大的丰富了业界对肿瘤代谢的认知，对靶向肿瘤代谢的药物研发具有重要的指导意义。
