当铁死亡降临，线粒体与过氧化物酶体不再只是沉默的旁观者。

一颗细胞，是怎么死的？

多数人会想到凋亡：细胞安静收缩、解体，像一盏灯缓缓熄灭。但还有一种死法激烈得多。2012 年，科学家为它正式命名"铁死亡"（ferroptosis）：细胞膜上的脂质被持续氧化，像一场从内部燃起的火灾。肿瘤、心肌缺血再灌注损伤、脂肪肝、神经退行性疾病……越来越多疾病背后都有它。

团队在研究中发现，铁死亡一旦启动，细胞内线粒体和过氧化物酶体几乎在同一时间碎裂。前者是细胞的"发电厂"，后者负责降解脂肪酸、清理过氧化物。两者分工不同，却像被同一根线牵着。

这个问题，本该在 2012 年就画上句号。铁死亡概念确立的那篇奠基论文，结论下得干脆：线粒体与铁死亡无关。可显微镜并不配合——铁死亡发生时，线粒体确实在碎裂。此后十四年，全球团队各执一词，结论一再被提出，又一再被推翻。

显微镜下，这个谜题一直悬着：是谁在统一指挥？

北京时间 2026 年 9 月 16 日，浙江大学转化医学研究院闵军霞教授团队，联合浙江大学医学院张强研究员、浙江大学医学院王福俤教授，以及上海中医药大学附属市中医医院巴乾研究员、浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授，在《自然》（Nature）在线发表研究论文 "Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis"（线粒体分裂因子感知并掌控铁死亡）。

他们找到的"指挥家"，是一个名叫 MFF 的蛋白。它不在下游收拾残局，而是在最上游发号施令——它一被激活，两类细胞器便同步碎裂，死亡随之加速。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

"专属执行人"，会不会是同一个人？

过去的研究大多在找"防火阀"——哪些分子能抑制死亡。团队反过来问：当死亡不可避免，是谁在执行它？

除了铁死亡，细胞还有凋亡、坏死性凋亡两种死法。团队用定量磷酸化蛋白质组学，在三种死亡过程中定量到 7587 个磷酸化位点、3144 个磷酸化蛋白，逐一比对，从中挑出铁死亡特有的模块。

MFF 由此浮出水面：增强它，铁死亡随之加剧；敲除它，细胞对多种铁死亡诱导剂变得耐受，而另外两种死法几乎不受影响。

铁死亡时，两个细胞器如何一起拉下水？

MFF 其实是位"老熟人"。它位于线粒体外膜，招募 DRP1 完成线粒体分裂，同时也参与过氧化物酶体分裂——本就同时管着两类细胞器，此前没人把它和铁死亡联系起来。

完整的链条是这样跑通的：

铁死亡发生时，脂质信号 17-HETE 一边踩下"油门"、激活激酶 PKCβ，一边松开"刹车"、抑制磷酸酶 DUSP22，双管齐下，把 MFF 的 Ser155 位点推上磷酸化。

被"点亮"的 MFF 随即向两类细胞器同时下令。线粒体与过氧化物酶体同步碎裂，各自的活性氧随之飙升，又向对方输送氧化信号，形成正反馈——短短 60 分钟内，两处火情便互相引燃、连成一片。

碎裂的线粒体还会把内部 DNA 经 VDAC 通道释放到胞质，激活 cGAS-STING 通路，让死亡信号继续向下传导。敲除 MFF，这条连锁反应便无法启动。

更关键的是，Ser155 磷酸化不见于另外两种死法，却在心肌缺血再灌注、脂肪肝等动物模型中一致出现。这很可能是一个能判断铁死亡是否发生的特征性标志。

MFF 感知铁死亡信号、统筹线粒体与过氧化物酶体协同崩溃的机制模型

看不见的细胞器信号，如何被看见？

磷酸化信号稍纵即逝，常规方法只能拍到"快照"。团队研发出首个基于相分离的活细胞铁死亡传感器——MFF-SPARK：MFF发生磷酸化后，细胞内就会形成绿色液滴，20 分钟内即可检出，且仅特异性响应铁死亡。

MFF-SPARK 在 RSL3 诱导铁死亡的时序点亮过程

看清之后，能不能用来治病？

团队以传感器为平台，从近千种线粒体靶向化合物中捞出一款"老药"—原本用于农业杀虫的阿维菌素 B1。它能直接结合 PKCβ，踩住的，正是那只"油门"。在结肠癌移植瘤小鼠中，它与铁死亡诱导剂 IKE 联用显著抑制肿瘤生长，且安全性良好。

一守一攻之间，铁死亡十四年悬而未决的调控网络，第一次完整地清晰起来。今年 4 月，该团队刚在《细胞》（Cell）报道了守护细胞的"铁卫士"MARCH7；时隔不到五个月，MFF 补上了"进攻端"的拼图，也为肿瘤、心血管疾病、脂肪肝等重大疾病增添了崭新标志物、靶点与用药思路。

共同通讯作者闵军霞教授表示：“科学求真，贵在正本清源。铁死亡领域十四年悬而未决的谜题，症结不在实验积累不足，而是细胞器协同调控这一环长期存在认知空白。本研究锚定 MFF 的枢纽价值，将多年彼此相悖的实验结论贯通。能亲历这场学科认知的革新，是科研之幸。”

本文第一作者戴松俊博士感慨：“功夫不负有心人。研究之路虽充满艰辛，好在不懈坚持终有所获。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。”

自前向后：戴松俊博士、闵军霞教授、王福俤教授、博士生戚媛媛、杨鑫泉博士

论文第一作者为浙江大学转化医学研究院闵军霞课题组博士后戴松俊博士，共同第一作者为戴小燕、张婷婷、戚媛媛、杨鑫泉；共同通讯作者为浙江大学医学院张强研究员、浙江大学医学院王福俤教授、浙江大学转化医学研究院闵军霞教授、上海中医药大学附属市中医医院巴乾研究员、浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授。浙江大学附属第一医院与转化医学研究院为论文第一单位。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

本研究得到国家自然科学基金等项目资助。意大利帕多瓦大学 Luca Scorrano 教授为本研究线粒体相关工作提供了专业建议与深入讨论，谨致谢忱。