教育经历
2008/09 – 2011/07 北京生命科学研究所 & 中国农业大学 联合培养博士
2006/09 – 2008/07 中国农业大学 硕士
2002/09 – 2006/07 中国农业大学 本科
工作经历
2017/08 –至今 浙江大学转化医学研究院/附属第四医院 研究员 博士生导师
2014/02 – 2017/08 美国斯坦福大学生物系 博士后
2013/02 – 2014/01 美国杜克大学生物系 博士后
2011/08 – 2012/08 北京生命科学研究所 博士后
研究兴趣
（1）神经发育与神经退行的机制
（2）活细胞染色质成像新技术
（3）活细胞转录可视化新技术
神经元是动物神经系统的基本结构和功能单元。在人的大脑中，据估算神经元的数量多达十亿甚至百亿。发育过程中神经元的树突如何形成细胞类型特异性的形态？成年后，神经元的树突和轴突结构如何被正确维持？为何在阿尔兹海默症等神经退行性疾病的患者中，神经元树突和轴突发生萎缩？哪些基因和通路在病理状态下介导树突和轴突退行性病变？如何开发小分子药物等减缓神经退化，或促进树突或轴突的再生？这些是我们非常感兴趣的重要科学问题。
我们选择一种简单的模式动物--秀丽线虫（C. elegans）来研究神经元树突和轴突发育与维持的分子机制。与哺乳动物的神经系统相比，线虫具有非常简单的神经系统，仅由302个神经元组成。每个神经元的形态、功能及其连接谱（神经与神经之间形成的连接，包括化学突触和电突触）均有较多的前人工作积累。因此，可实现在单细胞水平上研究神经发育与维持。室温条件下，线虫三天即繁殖一代，其雌雄同体个体可自体受精，便于得到和维持纯合的突变体。雄虫可通过与雌雄同体个体交配，而完成所需的遗传学操作。线虫培养在培养皿中，以大肠杆菌喂食。品系可保存在负八十度超低温冰箱和液氮中长达数年甚至数十年。线虫是第一个完成全基因组测序的动物。基因组约为100Mb。通过化学诱变剂随机诱导基因突变，可非常便利地获得感兴趣缺陷表型的突变体。通过全基因组测序，可快速获得对应的突变基因。线虫通体透明，可以利用转盘共聚焦显微镜进行长达数小时乃至数天的活体成像，从而在单细胞乃至亚细胞水平上实时动态地跟踪线虫体内的许多生命过程。线虫基因组大约有20000个编码基因，其中约40%在人类基因组中具有同源基因。前人的研究表明，许多重要的生命过程，包括神经发育、细胞凋亡和膜泡运输等，其调控基因大多数在进化上从线虫到人都非常保守。因此，以线虫为模式研究神经元树突和轴突发育与维持的机制，将会帮助我们更好地理解哺乳动物内相应的生命过程。
我们正在利用线虫强大的遗传学工具（正向遗传学和反向遗传学筛选、CRISPR/Cas9基因组编辑等），并结合活体成像、生化分析等手段，解析神经元树突和轴突发育与维持的分子机制。目前已取得的主要进展包括：
（1）发现树突发育依赖类Claudin蛋白HPO-30，并解析了它作为关键的信号转导分子促进肌动蛋白细胞骨架高效组装的分子机制（Dev Cell, 2018）。哺乳动物Claudin是形成紧密连接的重要组分。然而，这类蛋白是否有其他非经典功能（例如介导信号转导等）还尚不清楚。我们的研究表明敲除hpo-30导致线虫树突高度分支的PVD神经元无法形成高级树突分支。HPO-30和树突受体蛋白DMA-1在体外和体内均可相互作用。我们证明了HPO-30与DMA-1、SAX-7、MNR-1和LECT-2形成一个五组分的配体-受体复合物。HPO-30的胞内区与WAVE调节复合物相互作用，而DMA-1的胞内区与TIAM-1/Rac GEF蛋白相互作用。这两个相互作用在促进肌动蛋白组装上具有协同增强效应，从而高效地促进树突形成高度分支结构。这项工作首次发现了一个类Claudin蛋白作为配体-受体复合物组分，通过介导信号转导而调控神经发育，并阐明了配体-受体相互作用如何影响细胞骨架形变而精确调控树突的形态建成。这种基于Claudin蛋白非经典功能的新型调控机制在神经发育领域是首次报道。
（2）开发了一种新型的利用玻璃电极针刺快速地、高效地诱导神经元树突损伤的方法，并利用该方法初步探索了神经元树突损伤修复的分子机制（JGG, 2021）。我们发现使用玻璃电极针刺，可快速地、高效地诱导神经元树突损伤。前人研究神经元树突或轴突损伤，主要使用昂贵的激光切割设备。我们开发的新方法降低了研究这一科学问题的成本，且效率更高，适用于结合模式生物线虫发达的遗传学工具开展大规模筛选，鉴定神经元树突损伤修复的分子机制。利用该方法，我们阐明了树突损伤修复依赖树突内的线粒体，并发现该过程被胰岛素样生长因子受体 DAF-2负调控而被PMK-3和DLK-1激酶正调控。该研究成果为系统和深入地理解树突损伤修复提供了有力的新工具。
（3）发现定位于细胞皮层的CHDP-1蛋白促进树突膜骨架肌动蛋白组装，这一功能保证了高级树突分支内的微管组装、微管介导的致密核心囊泡等细胞器运输、神经多肽分泌、本体感受和树突分支形成等正常发生（PLoS Genet，2022）。chdp-1基因敲除导致上述过程发生紊乱，且成年个体内树突表现出年龄依赖的自发性退行性病变。有趣的是，SAX-1激酶负调控膜骨架肌动蛋白组装，在chdp-1突变体中进一步敲除sax-1可拯救上述单突变体中各种缺陷。膜骨架组装异常与多种人类神经发育和退行性疾病发生发展密切相关。本研究有助于加深我们对神经元膜骨架组装的调控分子机制的理解。
（4）开发了新型转录激活技术Narta（Nat Commun, 2022）与转录可视化技术LiveArt（J Cell Biol，2022）。基因转录层面的调控是包括神经发育在内的多种生物学过程中重要的调控机制。我们基于MS2/MCP系统，利用新生RNA作为招募平台，将转录激活因子招募到目的基因启动子附近，从而激活内源基因转录。我们还利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，将RNA标签17x MS2插入到内源的rDNA区域，首次实现了哺乳动物活细胞单拷贝rDNA转录实时定量荧光成像。该技术可用于研究生理与病理情况下rRNA生成活性，并用于抗肿瘤小分子化合物的高通量筛选及其作用机制研究。
欢迎对以上研究方向感兴趣的同学加入我们，共同探索科学的无限奥秘。
